双环化合物制造技术

本文提供了可用于治疗癌症的化合物和包含所述化合物的药物组合物。具体的癌症包括由YAP/TAZ介导的那些癌症或由YAP/TAZ与TEAD之间的相互作用调节的那些癌症。间的相互作用调节的那些癌症。间的相互作用调节的那些癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环化合物
交叉引用
[0001]本申请要求2019年4月16日提交的第62/834,671号美国临时专利申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]YAP和TAZ是Hippo途径网络的转录共激活物，并且调节细胞增殖、迁移和凋亡。对Hippo途径的抑制促进YAP/TAZ易位至细胞核，其中YAP/TAZ与转录增强子缔合域(TEAD)转录因子相互作用，并共激活靶基因的表达且促进细胞增殖。YAP和TAZ的过度活化和/或Hippo途径网络的一个或多个成员的突变与许多癌症有关。本文描述了与Hippo途径网络的一个或多个成员相关的抑制剂，如YAP/TAZ的抑制剂或调节YAP/TAZ与TEAD之间相互作用的抑制剂。

技术实现思路

[0003]本文提供了双环化合物和包含所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本专利技术化合物可用于治疗癌症。
[0004]在一方面，本公开提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐其中，每个X1、X4、X5和X6独立地为N或CR
X
；每个X2和X3独立地为N或CR
Y
；每个R
X
独立地为氢、卤素、硝基、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
CN、
‑
C(＝O)R3、
‑
C(＝O)N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、
‑
NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C2‑
C4烯基、取代或未取代的C2‑
C4炔基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；每个R
Y
独立地为氢、卤素、硝基、
‑
CN、
‑
C(＝O)R3、
‑
C(＝O)N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、
‑
NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的
C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C2‑
C4烯基、取代或未取代的C2‑
C4炔基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R为卤素、硝基、
‑
CN、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
C(＝O)R3、
‑
C(＝O)N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、
‑
NR3C(＝O)OR3、或者取代或未取代的C1‑
C6氟烷基；R1为取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、
‑
CN或
‑
S(＝O)2R4；每个R2独立地为卤素、硝基、
‑
N3、
‑
CN、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；每个R3独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；或者如果两个R3在同一氮原子上，则两个R3与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3‑
C7杂环烷基；R4为取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基或
‑
NH2；且n为0、1、2、3或4。
[0005]在一方面，本公开提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：其中，每个X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地为N或CR
X
；每个R
X
独立地为氢、卤素、硝基、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
CN、
‑
C(＝O)R3、
‑
C(＝O)N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、
‑
NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C2‑
C4烯基、取代或未取代的C2‑
C4炔基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，每个X1、X4、X5和X6独立地为N或CR
X
；每个X2和X3独立地为N或CR
Y
；每个R
X
独立地为氢、卤素、硝基、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
CN、
‑
C(＝O)R3、
‑
C(＝O)N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、
‑
NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C2‑
C4烯基、取代或未取代的C2‑
C4炔基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；每个R
Y
独立地为氢、卤素、硝基、
‑
CN、
‑
C(＝O)R3、
‑
C(＝O)N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、
‑
NR3C(＝O)OR3、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C2‑
C4烯基、取代或未取代的C2‑
C4炔基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R为卤素、硝基、
‑
CN、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
C(＝O)R3、
‑
C(＝O)N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、
‑
NR3C(＝O)OR3、或者取代或未取代的C1‑
C6氟烷基；R1为取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、
‑
CN或
‑
S(＝O)2R4；每个R2独立地为卤素、硝基、
‑
N3、
‑
CN、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
C(＝O)OR3、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；每个R3独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C1‑
C6杂烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；或者如果两个R3在同一氮原子上，则两个R3与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3‑
C7杂环烷基；R4为取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环
烷基或
‑
NH2；且n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X1为CR
X
；且每个X2和X3为CR
Y
。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：每个X4、X5和X6为CR
X
。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：每个R
X
独立地为氢、卤素、
‑
OR3、
‑
SR3、
‑
S(＝O)R3、
‑
S(＝O)2R3、
‑
N(R3)2、
‑
NR3S(＝O)2R3、
‑
NR3C(＝O)R3、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、或者取代或未取代的C2‑
C4炔基；且每个R3独立地为氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6氟烷基、或者取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基；或者如果两个R3在同一氮原子上，则两个R3与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3‑
C7杂环烷基。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：每个R
X
独立地为氢、F、Cl、Br、
‑
CH3、
‑
OH、
‑
OCH3或
‑
OCF3。6.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈，
申请(专利权)人：维瓦斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：