一种NEDDylation阻断剂的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示化合物在制备预防、延缓或治疗NEDDylation修饰通路参与或介导的疾病中的用途，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。本发明专利技术生物活性测试结果表明，式I所示化合物具有阻断NEDDylation修饰通路的作用，同时具有一定的抑制增殖作用。因此，式I所示化合物可以用于抗肿瘤药物的开发。用于抗肿瘤药物的开发。用于抗肿瘤药物的开发。用于抗肿瘤药物的开发。

【技术实现步骤摘要】
一种NEDDylation阻断剂的医药用途


[0001]本专利技术涉及NEDDylation修饰通路阻断剂的医药用途，具体提供了式I所示化合物在预防、延缓或治疗NEDDylation修饰通路参与或介导的疾病中的医药用途，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。

技术介绍

[0002]在全世界范围内，癌症的发病率和死亡率都在迅速增长，预计癌症将成为21世纪世界上每个国家/地区的主要死因，也是提高人们预期寿命的唯一最重要的障碍。虽然最新数据显示，美国癌症的死亡率在近30年内下降了29％，但是，现状依然不容乐观：2020年，预计每天将有4950的新发病例和1600的死亡病例。因此，亟待开发新的治疗手段来应对癌症对人类的威胁。然而，由于早期诊断率低、中晚期不能根治、复发及转移等问题，使肿瘤的治疗始终不能取得实质性进步。近年来，包括分子靶向药物在内的各种抗肿瘤药物相继走向临床，但是，由于选择性差、治疗窗口窄、易产生耐药情况等缺点，加上药物靶点的突变等问题，使得肿瘤的治疗始终不能突破瓶颈。因此，寻找特异性的肿瘤治疗靶点和新型肿瘤治疗药物一直是药物研发领域的重要研究方向。
[0003]蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的承担者。蛋白质的合成、修饰和降解贯穿细胞的所有生理过程，包括肿瘤细胞。在真核细胞内，含有两种蛋白质溶解途径，即溶酶体途径和蛋白酶体途径。蛋白酶体途径主要降解细胞内蛋白质，约80％的蛋白质经泛素-蛋白酶体途径降解。在真核细胞中，泛素蛋白酶体系统(UPS)在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程，又称泛素化修饰。泛素化修饰在蛋白质的定位、代谢、功能、调节和降解中都起着十分重要的作用。同时，它也参与了细胞周期、增殖、凋亡、分化、转移、基因表达、转录调节、信号传递、损伤修复、炎症免疫等几乎一切生命活动的调控。
[0004]泛素化修饰是涉及泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的级联反应：(1)在ATP存在的前提下，泛素激活酶E1将泛素小分子激活；(2)泛素激活酶E1将泛素小分子转移到E2泛素结合酶上，形成泛素-E2复合物；(3)在E3泛素连接酶的作用下，将泛素小分子连接到目的蛋白上。类泛素化修饰与泛素化修饰的过程类似，也是通过级联反应将类泛素分子标记到靶蛋白上，类泛素化修饰包括Neddylation、SUMOylation等，特别是Neddylation，作为一种蛋白活化信号，不仅调控许多转录因子的活性，还能够调控最大的亚蛋白调节底物家族cullin ring ligases(CRLs)泛素连接酶的活性(Cell,2008,134(6),995-1006)。
[0005]NEDD8是类泛素小分子，是一个由81个氨基酸编码的蛋白，与泛素小分子有60％的一致性和80％的同源性。NEDD8在真核生物中不仅高度保守，而且具有众多生物学功能。与泛素化过程相似，在ATP存在的前提下，活化的NEDD8激活酶(E1，NAE)将NEDD8转移至NEDD8结合酶(E2,UBE2M或UBE2F)上，最后在NEDD8连接酶E3的作用下与CRL蛋白家族连接。CRL是泛素连接酶中最大的蛋白质亚家族，它能调控众多蛋白质的合成和降解来调控细胞的生理过程。目前的研究发现，在各种肿瘤细胞中，Neddyaltion修饰呈明显的高表达，CRL也异常
的活跃，这导致了CRL调控的抑癌蛋白的下降和促癌促炎蛋白的上升(Nature,2009,458:732-736；Mol.Cell.Biochem,2007,306:163-169)。
[0006]目前，阻断Neddylation修饰通路的上市药物还未出现。发展较快的是米伦纽姆公司的磺胺酯类化合物MLN4924(WO2007092213A2；Nature,2009,458:732-736)，其对多发性骨髓瘤的治疗已进入临床二期阶段。其次是WO2015199136报告的磺胺酯类化合物TAS-4464，已经作为非特异性的泛素化及类泛素通路阻断药进入临床一期研究。这些都证明，开发Neddylation修饰通路阻断剂，不仅具备极高的科研价值，也极具实际应用价值。然而现阶段除了磺胺酯类的NAE抑制剂，其他报道的NEDDylation类泛素化修饰抑制剂较少，因此发现及开发新型Neddylation修饰通路阻断剂对肿瘤的治疗依旧十分迫切。
[0007]老药新用，一直是开发临床药物的一个重要策略。临床用药种类繁多，新药迭出不穷，药物的更新换代导致老一代药物逐渐被淘汰。随着科学技术的发展，越来越多的老药被开发出新的用途。选择性非甾体类解热镇痛抗炎药塞来昔布已经被FDA推荐运用于结直肠癌的预防和罕见病家族性腺瘤性息肉病的治疗。同样地，将老药新用及老药的二次开发策略运用于新型Neddylation修饰通路阻断剂的开发极具商业及临床应用价值。
[0008]中医中药是一个伟大的宝库，蕴含着丰富的药物资源。随着科技的发展，从中药中开发出的应用于临床各个领域的天然化合物迭出不穷，比如：丹参酮、蚓激酶、银杏酮酯、小檗碱、雷公藤多甙、麻黄碱以及著名的青蒿素等。中药是一个巨大的天然化合物库，其中必然蕴藏着更加优越的Neddylation修饰通路阻断剂。因此，从中药中开发Neddylation修饰通路阻断剂具有较强的可行性，从中药来源的临床老药中开发Neddylation修饰通路阻断剂，意义更大。
[0009]穿心莲为爵床科穿心莲属植物穿心莲的干燥地上部分，味苦，性寒。归心、肺、大肠、膀胱经，具有清热解毒、凉血、消肿的功效，用于感冒发热、咽喉肿痛、口舌生疮、热淋涩痛、泄泻痢疾、痈肿疮疡、虫蛇咬伤。因其在呼吸道感染方面的广泛应用，被誉为“天然抗生素”。穿心莲内酯(即式I所示化合物)是一种极苦的二萜类化合物，是穿心莲的主要的天然活性成分，目前已经广泛应用于临床治疗上呼吸道感染、细菌性痢疾等。

技术实现思路

[0010]本专利技术在研究临床用药目录中植物药过程中，发现式I所示化合物具有潜在抑制NEDDylation修饰通路的作用，并使抑癌蛋白积聚和诱导肿瘤细胞多途径死亡。本专利技术进一步通过细胞内NEDDyaltion修饰通路阻断实验、抑制肿瘤细胞增殖实验、流式细胞技术等医学生物学方法验证，最终确定式I所示化合物具有阻断NEDDyaltion修饰通路的作用。
[0011]本专利技术旨在提供式I所示化合物在预防、延缓或治疗NEDDylation修饰通路参与或介导的疾病中的用途，尤其是在抗肿瘤领域内的应用。
[0012]为实现上述目的，本专利技术所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐，可以从已发表的相关文献和专利中获取，其为中药单体穿心莲内酯(Andrographolide，AD)。
[0013][0014]本专利技术的进一步目的在于提供式I所示化合物在抗肿瘤领域内的应用。其中所述的肿瘤为肺癌、肝癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胆囊癌、喉癌、脑瘤、鳞癌、血管瘤、前列腺癌、肠癌、肾癌、骨癌、舌癌、淋巴癌、胰腺癌、膀胱癌、黑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物在制备预防、延缓或治疗NEDDylation修饰通路参与或介导的疾病的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，式I所示化合物为中药单体穿心莲内酯。3.根据权利要求1所述的用途，其特征是，与NEDDylation修饰通路参与或介导的疾病是肿瘤或NEDDylation修饰通路异常高表达的病症。4.根据权利要求3所述的用途，其特征是，所述的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、喉癌、肝癌、胆囊癌、胃...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾立军，张军千，李春杰，衡永青，倪帅帅，
申请(专利权)人：上海中医药大学附属龙华医院，
类型：发明
国别省市：