一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。采用该方法制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。的意义。的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞（VTE）。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，并于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。
[0003]利伐沙班的合成路线如下：
。
[0004]在利伐沙班的合成过程中，会产生邻苯二甲酰胺类化合物，该化合物的结构如式Ⅰ所示：
Ⅰ
。
[0005]对利伐沙班原料药或其制剂进行质量分析时需要合格的邻苯二甲酰胺类化合物作为对照品，因此，进行邻苯二甲酰胺类化合物杂质的制备方法研究具有重要意义。CN110357868A公开了一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，但采用该方法得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较低。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，采用该方法制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
[0007]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：第一方面，本专利技术提供了一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：中间体Ⅳ的合成：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；化合物Ⅰ的合成：中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反
应，得到化合物Ⅰ；其中，所述第一碱与所述第二碱相同或不同，所述第一反应溶剂与所述第二反应溶剂相同或不同。
[0008]优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
[0009]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。
[0010]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为10~80℃。
[0011]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为20~30℃。
[0012]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为8~15mL/g。
[0013]上述任一方案中优选的是，在化合物Ⅰ的合成步骤中，所述缩合剂为HATU、HBTU、DCC中的至少一种。
[0014]上述任一方案中优选的是，在化合物Ⅰ的合成步骤中，所述第二碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
[0015]上述任一方案中优选的是，在所述中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ步骤中，所述第二反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种；所述第二反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为15~25mL/g。
[0016]上述任一方案中优选的是，在所述中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ步骤中，反应温度为10~80℃；所述中间体Ⅳ与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1~3。
[0017]本专利技术提供的制备方法制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
附图说明
[0018]图1为本专利技术实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物在负离子模式下的质谱图；图3为本专利技术实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物在正离子模式下的质谱图；图4为本专利技术实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物的高效液相色谱图；图5为利伐沙班原料药的高效液相色谱图；图6为对照品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0019]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0020]除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普
遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0021]第一方面，本专利技术实施例提供了一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、中间体Ⅳ的合成：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；S2、化合物Ⅰ的合成：中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ；其中，所述第一碱与所述第二碱相同或不同，所述第一反应溶剂与所述第二反应溶剂相同或不同。
[0022]本专利技术实施例提供的制备方法简单，常温即可进行，制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，后处理方便，不需要经过复杂的柱层析纯化即可得到高纯度的邻苯二甲酰胺类化合物，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
[0023]利用本专利技术实施例制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物可以对利伐沙班原料药生产中对该化合物的检测监控，降低利伐沙班的合成成本，对利伐沙班合成路线的改进具有重要的指导意义。
[0024]进一步地，在步骤S1中，所述第一碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
[0025]进一步地，在步骤S1中，所述第一反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种，优选地，所述第一反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0026]进一步地，在步骤S1中，反应温度为10~80℃，例如反应温度可以为10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等，优选地，反应温度为20~30℃，该反应常温下即可进行，
不需要进行加热或降温至0℃，制备方法简单，对反应条件要求低。
[0027]进一步地，在步骤S1中，所述第一反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为8~15mL/g，例如所述第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体Ⅳ的合成：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；化合物Ⅰ的合成：中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ；其中，所述第一碱与所述第二碱相同或不同，所述第一反应溶剂与所述第二反应溶剂相同或不同。2.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。3.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。4.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为10~80℃。5.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为20~30℃。6.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学魏，于凯，李雪莲，王慧莹，李亚薇，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：