6-位取代的吲哚酮衍生物、其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术公开了一种6

【技术实现步骤摘要】
6
‑
位取代的吲哚酮衍生物、其制备方法及其医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种6
‑
位取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法以及在抗肿瘤方面的用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤治疗一直是世界性医学难题，手术、放疗、化疗、靶向治疗等方法都把目标集中在肿瘤细胞上，然而肿瘤细胞是体内细胞变异产生的，不是外部入侵的病菌，所以在治疗过程中，肿瘤细胞无法清除干净，转移和复发的情况比比皆是。近年来，随着分子生物学、肿瘤免疫学的迅速发展，以选择性增强患者免疫应答为重点的免疫治疗如免疫检查点抑制剂、CAR
‑
T细胞治疗等已成为一种新的肿瘤治疗手段。免疫治疗将治疗目标从肿瘤细胞转移到免疫细胞上面，通过增强患者自身的免疫力来治疗肿瘤，与传统治疗相比具有杀伤精准、副作用小、疗效持久、个性化程度高等优势。此外，机体免疫系统具有免疫记忆的特性，可以帮助患者形成记忆型免疫，在防止肿瘤复发和转移上具有显著优势。目前，无论是久热不止的PD
‑
1和PD
‑
L1单抗，还是LAG3、OX40等仍在路上的靶点，无一例外都是围绕如何恢复T淋巴细胞功能或如何提高获得性免疫系统的功能进行的。然而，固有免疫系统在肿瘤免疫治疗中的作用，却长期没有得到发挥。事实上在整个肿瘤浸润区域，肿瘤相关巨噬细胞(tumor
‑
associated macrophages,TAMs)约占肿瘤间质免疫细胞总数的50％以上，是肿瘤微环境中最为丰富的免疫细胞，与肿瘤的发生发展及不良预后密切相关。因此，除了围绕T细胞的过继转移细胞疗法和检查点抑制剂疗法，基于TAMs的免疫疗法也越来越受到关注。
[0003]集落刺激因子1(colony
‑
stimulating factor 1,CSF
‑
1)的过表达会导致其受体CSF
‑
1R的异常激活，促进大量的巨噬细胞向肿瘤细胞趋化，浸润肿瘤组织，并诱导巨噬细胞向M2型TAMs分化，与多种恶性肿瘤的发生发展及不良预后密切相关。阻断CSF
‑
1/CSF
‑
1R信号传导可显著降低巨噬细胞在肿瘤部位的浸润，抑制M2型TAMs的分化，并减缓原发性肿瘤生长、减少肿瘤转移。CSF
‑
1R小分子抑制剂通过竞争性地占据CSF
‑
1R的ATP结合位点，抑制CSF
‑
1R的激活，可以阻断CSF
‑
1/CSF
‑
1R信号传导，抑制TAMs的存活和分化，改善肿瘤微环境，实现对肿瘤的免疫治疗。因此，以CSF
‑
1R为靶标的小分子抑制剂为肿瘤等疾病的免疫治疗开辟了新途径。近年来，随着肿瘤免疫治疗的不断发展以及对CSF
‑
1R抑制剂研究的不断深入，多个活性良好的CSF
‑
1R抑制剂陆续进入临床研究。
[0004]虽然CSF
‑
1R抑制剂的研究取得了较大的进展，然而大多数正在开发中的CSF
‑
1R抑制剂由于调节TAMs的方式单一，作为单一药物对结直肠癌等实体瘤的疗效有限，缓解率较低。因此，如何获得高活性的新型CSF
‑
1R小分子抑制剂实现对结直肠癌等实体瘤高效、精准的治疗是目前CSF
‑
1R抑制剂研究开发面临的主要问题和挑战。本专利技术通过对CSF
‑
1R蛋白结合口袋的分析研究，基于老药Sunitinib的吲哚酮骨架进行合理的药物设计和系统的活性筛选，发现了对结直肠癌等实体瘤治疗效果显著的6
‑
位取代的吲哚酮类新型CSF
‑
1R抑制剂候选化合物。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：针对上述问题，本专利技术提供了一种通式I所示的6
‑
位取代的吲哚酮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体或其药学上可接受的盐。
[0006]本专利技术的技术方案是：一种6
‑
位取代的吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述衍生物的化学结构式如式I所示：
[0007][0008]其中：
[0009]A环选自5～6元芳杂环、苯环、多取代的5～6元芳杂环、多取代的苯环、单取代的5～6元芳杂环或单取代的苯环；
[0010]R选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；
[0011]R1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；
[0012]R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；
[0013]R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；
[0014]R4选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、(CH2)
m
NR7R8中的一种或几种；
[0015]R5和R6分别选自氢、甲基、或者R5和R6形成环丙烷；
[0016]R7和R8分别选自氢、烷基、环烷基及杂环烷基一种或几种；
[0017]R7和R8可以形成一个4
‑
7元杂环烷基，其中4
‑
7元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，且4
‑
7元杂环上被一个或多个烷基取代；
[0018]X选自C原子或N原子；
[0019]Y选自C原子或N原子；
[0020]Z选自CONH、NHCO、SO2NH或NHSO2；
[0021]n是0或1；
[0022]m是1
‑
6。
[0023]本专利技术优选的典型化合物如下，但不限于：
[0024]表1.化合物的编号、名称及结构
[0025][0026][0027][0028][0029][0030][0031][0032][0033][0034]本专利技术的另一目的在于提供一种制备6
‑
位取代的吲哚酮衍生物的方法，主要包括两种合成路线。
[0035]第一种合成路线：
[0036][0037]第一步：化合物II和氯甲酸苯酯在碱的作用下，反应生成化合物III；
[0038]具体步骤，将化合物II溶解于无水四氢呋喃，后依次加入K2CO3，氯甲酸苯酯，室温反应4h。LC
‑
MS监测反应完毕后，将反应液抽滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，真空干燥得到化合物III；
[0039]第二步：化合物III和IV在TEA，DMAP的作用下，反应生成化合物V；
[0040]具体步骤，将化合物III、IV和DMAP溶解于DCM，于搅拌下加入TEA，加热至50℃反应20h。LC
‑
MS监测反应完毕后，停止加热，冷却至室温，减压浓缩，乙酸乙酯打浆纯化，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，真空干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.6
‑
位取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式I所示：其中：A环选自5～6元芳杂环、苯环、多取代的5～6元芳杂环、多取代的苯环、单取代的5～6元芳杂环或单取代的苯环；R选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；R1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或几种；R4选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、(CH2)
m
NR7R8中的一种或几种；R5和R6分别选自氢、甲基、或者R5和R6形成环丙烷；R7和R8分别选自氢、烷基、环烷基及杂环烷基一种或几种；R7和R8形成一个4
‑
7元杂环烷基，其中4
‑
7元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，且4
‑
7元杂环上被一个或多个烷基取代；X选自C原子或N原子；Y选自C原子或N原子；Z选自CONH、NHCO、SO2NH或NHSO2；n是0或1；m是1
‑
6。2.根据权利要求1所述的6
‑
位取代的吲哚酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述的6
‑
位取代的吲哚酮衍生物选自：(S,Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺盐酸盐；(R,Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺盐酸盐；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)哌啶
‑4‑
甲酰胺盐酸盐；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)哌啶
‑2‑
甲酰胺盐酸盐；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)哌啶
‑3‑
甲酰胺盐酸盐；(S,Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)吡咯烷
‑3‑
甲酰胺盐酸盐；
(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(哌啶
‑1‑
基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(二乙氨基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(二甲氨基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(乙氨基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(丙氨基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(叔丁氨基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
(环戊氨基)丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑3‑
吗啉基丙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑2‑
(吡咯烷
‑1‑
基)乙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑2‑
(哌啶
‑1‑
基)乙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑2‑
(二乙氨基)乙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑2‑
吗啉基乙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑2‑
(环戊氨基)乙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑5‑
氟
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
N
‑
(2
‑
(二乙氨基)乙基
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
(叔丁基)异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑5‑
氟
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
N
‑
(2
‑
(二乙氨基)乙基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
(2
‑
(二乙氨基)乙基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(5
‑
甲基异恶唑
‑3‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
(2
‑
(二乙氨基)乙基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑5‑
((2
‑
氧化
‑6‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)异恶唑
‑5‑
基)脲基)吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(Z)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(叔丁基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
N
‑
(2
‑
(二乙氨基)乙基
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(Z)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
N
‑
(2
‑
(二乙氨基)乙基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(Z)
‑
N
‑
(2
‑
(二乙氨基)乙基)
‑
2,4
‑
二甲基
‑5‑
((2
‑
氧化
‑6‑
(3
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)脲基)吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺；(Z)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
(叔丁基)
‑3‑
氯苯基)脲基)
‑2‑
氧化吲哚
‑3‑
亚基)甲基)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡立宏，王均伟，吕祁，王丹，潘祥，戎全金，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：