一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法，冻干前的药液含以下组分：英夫利西单抗浓度为20mg/mL，磷酸钠盐浓度为10mM，聚山梨酯80浓度为0.1mg/mL，蔗糖浓度为100mg/mL；将所述药液上料至冻干机，冷冻干燥室5℃下保持2h；降温至

【技术实现步骤摘要】
一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法


[0001]本专利技术属于生物制药
，具体来说，涉及一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]英夫利西单抗是一种人鼠嵌合单抗，其通过特异性结合人体内的TNF
‑
α，阻止TNF
‑
α与其细胞表面受体结合，从而阻断了TNF
‑
α的生物学活性，最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，达到控制并缓解症状的目的。英夫利西单抗可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等。
[0003]像很多蛋白一样，单抗容易发生多种物理和化学降解，在很多情况下，这些降解可能同时发生。物理不稳定性主要包括变性、聚集和沉淀。而化学降解途径主要包括脱酰胺、异构化、氧化及二硫键断裂或交换等。这些降解或不稳定的产物会对生物制药的安全性产生很大的影响。特别是一些蛋白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死亡。因此多聚体被认为是生物制药安全性的关键质量属性，直接影响到单抗的用药安全。
[0004]专利技术专利CN108686205A公开了一种英夫利西单抗冻干制剂，包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，在复溶之后，制剂中的英夫利西单抗浓度为100
‑
200mg/ml。该专利虽制备了一种适合皮下给药的英夫利西冻干制剂，但从制剂的检测结果知，刚制得的成品的多聚体含量已接近1%，且经过高温光照后，多聚体含量明显增加。此外，与静脉注射相比，皮下注射的免疫原性效应更强，尽管该制剂的粘度及渗透压适于皮下给药，但用多聚体含量已较高的制剂进行皮下给药，其产生免疫原性的可能性会大大增加。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法，通过降低聚合物含量，减少产品发生免疫原性的风险，还解决了产品在冻干过程中的塌陷问题，生产出质量优良的冻干制剂产品。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法，冻干前的药液含以下组分：英夫利西单抗浓度为20mg/mL，磷酸钠盐浓度为10mM，聚山梨酯80浓度为0.1mg/mL，蔗糖浓度为100mg/mL；将所述药液上料至冻干机，冷冻干燥室5℃下保持2h；降温至
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50~
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40℃，保持5~8h；抽真空，升华干燥：一次升温至
‑
20~
‑
15℃，保持50~70h，二次升温至
‑
10~0℃，保持8~10h；解吸：升温至20~30
º
C，保持10~15h，降温至5℃，保持20min。
[0007]本专利技术所述药液的pH值为5.8
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6.2。
[0008]优选地，所述药液的pH值为6.0。
[0009]本专利技术所述升华干燥，一次升温至
‑
20℃，保持50~70h。
[0010]本专利技术所述药液的配液方法：A、在配液瓶中加入注射用水，保持溶液温度为室温；B、加入聚山梨酯80，搅拌均匀后，加入磷酸钠盐，搅拌至溶解澄清，加入蔗糖，搅拌至溶解澄清；C、加入英夫利西单抗原液，调pH值，注射用水定容，再经预过滤、除菌过滤，灌装。
[0011]表面活性剂聚山梨酯80可显著降低溶液表面张力或两相间界面张力，在蛋白投料之前投料可降低搅拌过程中，药液与搅拌桨接触界面，药液与容器内壁接触界面，液面等表面张力，进而降低药液发生聚集的风险。蛋白在缓冲体系中稳定性会更好，故缓冲盐体系会在蛋白之前投料。蔗糖作为结构保护剂，可在药液配制阶段和冻干阶段保护蛋白结构，避免蛋白发生变性而失去生理活性，因而也需在蛋白投料之前进行蔗糖的投料。
[0012]优选地，所述英夫利西单抗原液在避光条件下，2
‑8˚
C解冻得到。
[0013]本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术对冻干工艺进行了科学的设计，得出产品塌陷的关键在于一次干燥温度的控制，通过优化冻干参数，将一次升温控制在
‑
20~
‑
15℃，解决了产品在冻干过程中易塌陷的问题，得到质量优良且稳定性好的产品。
[0014]2、本专利技术通过合理的推断并验证得出优化药液的pH值，可有效控制药液的粒径，降低聚合物含量，进而减少冻干成品中聚合物含量，降低产品免疫原性的风险。
具体实施方式
[0015]为了更加清楚、详细地说明本专利技术的目的技术方案，下面通过相关实施例对本专利技术进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本专利技术的实施方法，并不限定本专利技术的保护范围。
[0016]英夫利西单抗冻干制剂产品在冻干过程中易出现粉饼塌陷，本专利技术根据药液DSC结果，初步确定预冻温度
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50~
‑
40℃，一次干燥温度
‑
10~0
º
C，但在冻干周期开发初期发现，成品底部出现显著塌陷。推测其可能的原因为：蔗糖的塌陷温度为
‑
32~
‑
34℃，即制品的温度应该控制在该温度以下干燥，粉饼才不会出现塌陷问题，而一次干燥温度设定为
‑
10~0
º
C，因而造成成品塌陷。但考虑到若将板层设置到低于蔗糖塌陷温度，会造成较低的干燥效率及极长的干燥时间，从而降低产品冻干生产效率。且根据对仅含蛋白不含有辅料的药液进行冻干的成品外观可见，仅含有蛋白的药液冻干后粉饼并未出现塌陷问题，即蛋白的加入可能能够提高安慰剂的塌陷温度，而蔗糖在处方中不是作为冻干赋形剂作用，而是作为“冻干保护剂”，在冻干过程中保护蛋白的生理活性。因此为了平衡产品塌陷风险与干燥温度过低所造成的冻干工艺时间长、经济性差的问题，在产品开发阶段和安慰剂开发阶段都对一次干燥温度进行了摸索，产品的药液组分：英夫利西单抗20mg/mL，磷酸钠盐10mM，聚山梨酯80 0.1mg/mL，蔗糖100mg/mL，典型的干燥温度摸索结果见表1：表1 相同药液在不同一次干燥温度条件下的冻干成品外观
产品和安慰剂冻干周期均显示其干燥温度高于
‑
18℃时有塌陷问题，设置为
‑
20
º
C时产品的外观良好，各项理化指标良好，因此最后确定的一次干燥初始温度为
‑
20
º
C维持50~70小时，在该阶段结束后，为确保游离冰晶干燥完全，继续在
‑
10~0
º
C下干燥维持8~10小时。
[0017]实施例1一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法，冻干前的药液含以下组分：英夫利西单抗浓度为20mg/mL，磷酸钠盐浓度为10mM，聚山梨酯80浓度为0.1mg/mL，蔗糖浓度为100mg/mL，药液的pH值为6.0。
[0018]将所述药液上料至冻干机，冷冻干燥室5℃下保持2h；降温至
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法，其特征在于，冻干前的药液含以下组分：英夫利西单抗浓度为20mg/mL，磷酸钠盐浓度为10 mM，聚山梨酯80浓度为0.1mg/mL，蔗糖浓度为100mg/mL；将所述药液上料至冻干机，冷冻干燥室5℃下保持2 h；降温至
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50~
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40℃，保持5~8h；抽真空，升华干燥：一次升温至
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20~
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15℃，保持50~70h，二次升温至
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10~0℃，保持8~10h；解吸：升温至20~30
º
C，保持10~15h，降温至5℃，保持20min。2.根据权利要求1所述注射用英夫利西单抗冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述药液的pH值为5.8
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【专利技术属性】
技术研发人员：文娅娅，史宣宇，田欣欣，
申请(专利权)人：南京健友生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：