以杂环化合物作为激酶抑制剂的治疗用途制造技术

本公开提供一种如下式I所示的杂环化合物及含有此类化合物中之一的医药组合物：还公开以杂环化合物中之一治疗由集落刺激因子

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】以杂环化合物作为激酶抑制剂的治疗用途

技术介绍

[0001]集落刺激因子
‑
1受体(CSF1R)是III类酪氨酸激酶的成员。它在细胞增殖、分化、迁移及存活中扮演重要作用。参见Cannarile et al.，J.Immunother.Cancer，2017，5：53。此种酪氨酸激酶的失调与多种疾病及病症有关，诸如发炎性疾病、神经疾病、心血管疾病、与骨相关的病症及癌症。
[0002]近期研究表明，CSF1R与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的分化有关。参见El
‑
Gamal et al.，J.Med.Chem.，2018，61，5450
‑
5466。具体地，TAMs在其表面表现出CSF1R，其与活性配体(即集落刺激因子
‑
1受体(CSF1R))形成讯号轴。当活化后，CSF1R/CSF1讯号轴将促进单核细胞的增殖，将单核细胞分化成TAMs以及TAMs的存活。
[0003]CSF1在几种癌症形式中的过度表达与TAMs的活化及补充至肿瘤部位有关。TAMs改变肿瘤微环境，使其更有利于癌细胞的生长、血管生成及转移。再者，他们可能引起肿瘤组织内的局部免疫抑制，从而导致对癌症治疗的抗性。如此一来，抑制CSF1R/CSF1讯号轴为治疗与CS1F过度表达相关的癌症提供了研究方向。
[0004]因此，需要提供在治疗与CSF1R相关的癌症中选择性地抑制CSF1R，表现出良好的安全性，并还具有很高的体内功效的化合物。

技术实现思路

[0005]本公开是基于意外发现，即某些杂环化合物有效地抑制集落刺激因子
‑
1受体(CSF1R)。
[0006]根据本公开的实施例，本公开是关于由式I所涵盖的这些杂环化合物及与其类似的其他杂环化合物：
[0007][0008]其中，A为H、C1‑6烷基或ORr，Rr为H或C1‑6烷基；Y1为被(R1)
n
取代的苯基、被(R2)
o
取代的5元杂芳基、被(R2)
o
取代的5元杂环烯基或被(R2)
o
取代的烯基，其中(R1)
n
中的R1各自独立为F、Cl、Br、NO2、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C5‑
C
15
杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基或螺胺基，且n为0
‑
4；而(R2)
o
中的R2各自独立为F、Cl、Br、NO2、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C5‑
C
15
杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基、螺胺基或C1‑
C6烷氧基，且o为0
‑
5；X1为N或CR3，R3为H、F、Cl、Br、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基；X2为O、S、NH或CH2；Y2为
其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7及Q8各自独立为N或CR4，R4为H、F、Cl、Br、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基；而Z1为O、S或NRr；Z2为O、S或NRr，且G及H分别为C或N及N或C；X3为被删除、CH2、(CH2)2或CH(C≡CH)；Y3为C1‑
C6烷基、芳基、杂芳基、C3‑
C8环烷基或具有杂原子的C5‑
C6杂环烷基，其中该杂原子为O或N；以及(X4)
m
中的X4各自独立为F、Cl、Br、CN、SO2NH2、胺基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基，且m为0
‑
5。
[0009]术语「烷基」是指含有1
‑
20个碳原子的直链或支链的一价烃基团，例如：甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n
‑
propyl)、异丙基(i
‑
propyl)、正丁基(n
‑
butyl)、异丁基(i
‑
butyl)及叔丁基(t
‑
butyl)。术语「卤代烷基」是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。术语「烯基」是指含有2
‑
20个碳原子及一个或多个双键的直链或支链的一价或二价烃，例如：乙烯基(ethenyl)、丙烯基(propenyl)、伸丙烯基(propenylene)、烯丙基(allyl)及1，4
‑
丁二烯基(1，4
‑
butadienyl)。术语「炔基」是指含有2
‑
20个碳原子及一个或多个三键的直链或支链的一价或二价烃，例如：乙炔基(ethynyl)、伸乙炔基(ethynylene)、1
‑
丙炔基(1
‑
propynyl)、1
‑
及2
‑
丁炔基(1
‑
and 2
‑
butynyl)以及1
‑
甲基
‑2‑
丁炔基(1
‑
methyl
‑2‑
butynyl)。术语「芳基」是指一价的6
‑
碳单环、10
‑
碳双环、14
‑
碳三环芳香环系统，例如：苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)及蒽基(anthracenyl)。术语「杂芳基」是指具有一个或多个杂原子(诸如O、N、S或Se)的一价芳香族5
‑
8元单环、8
‑
12元双环或11
‑
14元三环系统，例如：咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazoyl)、恶唑基(oxazolyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、呋喃基(furyl)及噻吩基(thienyl)。术语「环烷基」是指具有3至30个碳原子(例如C3‑
C
12
)的一价或二价的饱和烃环系统，例如：环丙基(cyclopropyl)、环丁基(cyclobutyl)、环戊基(cyclopentyl)、环戊烯基(cyclopentenyl)、环己基(cyclohexyl)、1，4
‑
环己烯(1，4
‑
cyclohexylene)、环庚基(cycloheptyl)及环辛基(cyclooctyl)。术语「环烯基」是指具有3至30个碳(例如C3‑
C
12
)及一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：其中，A为H、C1‑
C6烷基或ORr，Rr为H或C1‑
C6烷基；Y1为被(R1)
n
取代的苯基、被(R2)
o
取代的5元杂芳基、被(R2)
o
取代的5元杂环烯基或被(R2)
o
取代的烯基，其中(R1)
n
中的R1各自独立为F、Cl、Br、NO2、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C5‑
C
15
杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基或螺胺基，且n为0
‑
4；而(R2)
o
中的R2各自独立为F、Cl、Br、NO2、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C5‑
C
15
杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基、螺胺基或C1‑
C6烷氧基，且o为0
‑
5；X1为N或CR3，R3为H、F、Cl、Br、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基；X2为O、S、NH或CH2；Y2为为其中Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7及Q8各自独立为N或CR4，R4为H、F、Cl、Br、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基；而Z1为O、S或NRr；Z2为O、S或NRr，且G及H分别为C或N及N或C；X3为被删除、CH2、(CH2)2或CH(C≡CH)；Y3为C1‑
C6烷基、芳基、杂芳基、C3‑
C8环烷基或具有一个杂原子的C5‑
C6杂环烷基，其中该杂原子为O或N；以及(X4)
m
中的X4各自独立为F、Cl、Br、CN、SO2NH2、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基，且m为0
‑
5。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1为被(R1)
n
取代的苯基、被(R2)
o
取代的5元杂芳基或被(R2)
o
取代的5元杂环烯基，其中(R1)
n
中的R1各自独立为F、Cl、Br、NO2、CN、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C5‑
C
15
杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基或螺胺基；而(R2)
o
中的R2各自独立为F、Cl、Br、NO2、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6炔基、C3‑
C8环烷基、C5‑
C
15
杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基、螺胺基或C1‑
C6烷氧基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y2为Y3为吡啶基；以及R1为C5‑
C
15
杂环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2为为其中Z2为O或NRr。5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y2为Y3为吡啶基；以及R1为胺基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为式Ia：其中R1为胺基或C5‑
C
15
杂环烷基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y2为Y3为吡啶基；X3为CH2；X4为CH3、CH2F、CHF2、CF3或OCH3；以及m为1。8.根据权利要求6所述的化合物，其中Y2为Y3为苯基；X3为CH2；X4各自独立为F、Cl、Br、CN、SO2NH2、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、C1‑
C6烷氧基或胺基；以及m为0
‑
2。9.根据权利要求6所述的化合物，其中Y2为Y3为苯基；X3被删除；X4各自独立为F、Cl、Br、CN、S02NH2、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、C1‑
C6烷氧基或胺基；以及m为0
‑
2。10.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为胺基。11.根据权利要求6所述的化合物，其中Y2为为Y3为苯基或吡啶基；以及X3为CH2。12.根据权利要求11所述的化合物，其中Y2为13.根据权利要求6所述的化合物，其中Y2为为Y3为苯基或吡啶基；以及X3为CH2。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Y2为15.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为式Ib：16.根据权利要求15所述的化合物，其中Y1为Y3为苯基或吡啶基；以及X3为被删除或CH2。17.根据权利要求16所述的化合物，其中X4各自独立为CH3、CH2F、CHF2、CF3或OCH3，且m为0
‑
2。18.根据权利要求15所述的化合物，其中Y1为为Y3为苯基或吡啶基；以及X3为被删除或CH2，其中Q9为N或CR5，R5为H、F、Cl、Br、CN、胺基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基。19...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢兴邦，李昆鸿，林文星，石全，
申请(专利权)人：台湾卫生研究院，
类型：发明
国别省市：