用于抗埃博拉病毒的环状多肽或其药用盐制造技术

本发明专利技术公开了用于抗埃博拉病毒的环状多肽或其药用盐。该环状多肽的氨基酸序列为下述(式Ⅰ)所示：X1X2X3X4X5X6X7X8(式Ⅰ)，(式Ⅰ)中，X1至X8均分别为一个氨基酸残基，所述X1为C，所述X2为E、D、H或Y，所述X3为Y，所述X4为F，所述X5为F，所述X6为W或V，所述X7为Y或H，所述X8为C；(式Ⅰ)中的X1与X8之间形成二硫键连接成环状。本发明专利技术的环状多肽能够通过与靶蛋白EBOV

【技术实现步骤摘要】
用于抗埃博拉病毒的环状多肽或其药用盐
[0001]本申请是申请号为2020104602227的分案申请，其原申请的申请号为201810087839.1、申请日为2018年01月30日、专利技术创造名称为“与埃博拉病毒激活态包膜糖蛋白特异性结合的多肽及其在抗病毒中的应用”。


[0002]本专利技术涉及医药
中用于抗埃博拉病毒的环状多肽或其药用盐。

技术介绍

[0003]埃博拉病毒病(以往称作埃博拉出血热)是由丝状病毒科的埃博拉病毒(Ebola virus，EBOV)所引起的一种急性出血性传染病，死亡率高达90％，是人类最致命的病毒性传染病之一。EBOV可以分为5个种:扎伊尔型(Zaire ebolavirus,Zaire
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EBOV，ZEBOV)、苏丹型(Sudan ebolavirus,SUDV)、塔伊森林型(Tai Forest ebolavirus,TAFV)、本迪布焦型(Bundibugyo ebolavirus,BDBV)和莱斯顿型(Reston ebolavirus,RESTV)。其中，扎伊尔型埃博拉病毒致病力最强。目前对EBOV感染主要采取对症和支持治疗，尚没有经系统临床验证有效的特异性治疗药物和疫苗。随着全球人口流动性的增加以及EBOV超级扩散者的存在加之病毒自身的强致病性和易发生遗传变异等特点，EBOV已经成为潜在的全球健康威胁。因此有必要研究靶点明确、具有全新结构类型的抗EBOV药物，确保有能力预防EBOV感染和应对新传染病的爆发。
[0004]EBOV为单股负链RNA病毒，最外层被病毒包膜包裹，中心为螺旋状核衣壳。基因组长约18.9kb，编码七种结构蛋白，基因顺序为3
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NP
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VP35
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VP40
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GP
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VP30
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VP24
‑
L
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5。其中，包膜糖蛋白(glycoprotein，GP)是唯一负责病毒进入宿主细胞的蛋白。无论是覆盖在病毒表面，还是在感染过程中从受感染细胞脱落，GP都可以参与多种免疫应答反应，在病毒生命周期以及宿主
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病原体相互作用过程中扮演重要角色，是抑制EBOV感染的潜在有效靶点。由于病毒的进入阶段是病毒复制周期中的第一个也是必不可少的步骤，阻断EBOV
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GP介导的病毒进入将有效抑制病毒感染及由其引起的细胞毒性，同时也可降低药物耐药性的发生。EBOV
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GP进入溶酶体后会发生酶切，酶切之后的激活态的糖蛋白(Primed GP，GPcl)可以和内吞体受体
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人源胆固醇转运蛋白(Niemann
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Pick C1，NPC1)直接相互作用，从而引发病毒与宿主细胞内的膜融合过程。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是如何特异性抑制埃博拉病毒进入细胞，以抗EBOV感染。
[0006]为了解决以上技术问题，本专利技术提供了环状多肽或其药用盐。
[0007]本专利技术所提供的环状多肽或其药用盐中，所述环状多肽的氨基酸序列为下述(式Ⅰ)所示：
[0008]X1X2X3X4X5X6X7X8(式Ⅰ)，
[0009](式Ⅰ)中，X1至X8均分别为一个氨基酸残基，所述X1为C，所述X2为E、D、H或Y，所述X3为Y，所述X4为F，所述X5为F，所述X6为W或V，所述X7为Y或H，所述X8为C；(式Ⅰ)中的X1与X8之间形成二硫键连接成环状。
[0010]上述环状多肽或其药用盐中，所述环状多肽可为Pep
‑
3.3、Pep
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3.2、Pep
‑
3.1或Pep
‑
3.10；所述Pep
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3.3的氨基酸序列为序列表中的SEQ ID No.1，所述Pep
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3.2的氨基酸序列为序列表中的SEQ ID No.2，所述Pep
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3.1的氨基酸序列为序列表中的SEQ ID No.3，所述Pep
‑
3.10的氨基酸序列为序列表中的SEQ ID No.4。
[0011]上述环状多肽的衍生物也属于本专利技术的保护范围。
[0012]上述环状多肽的衍生物可为d1、d2、d3、d4或d5；所述d1为在所述环状多肽的氨基末端连接氨基端保护基和/或在所述环状多肽的羧基末端连接羧基端保护基得到的连接物；
[0013]所述d2为在所述环状多肽的氨基末端和/或羧基末端添加氨基酸残基得到的能与GPcl(病毒的激活态包膜糖蛋白)特异性结合的多肽；
[0014]所述d3为在所述环状多肽的氨基末端和/或羧基末端连接寡肽得到的能与GPcl特异性结合的多肽；
[0015]所述d4为所述环状多肽被蛋白质、聚乙二醇或马来酰亚胺修饰得到的修饰物；
[0016]所述d5为在所述环状多肽的氨基末端和/或羧基末端连接亲脂性化合物得到的能与GPcl特异性结合的多肽。
[0017]下述PM1或PM2的多聚体也属于本专利技术的保护范围：
[0018]PM1、由所述环状多肽或其药用盐形成的多聚体；
[0019]PM2、由所述衍生物形成的多聚体。
[0020]上述环状多肽、其药用盐、或其衍生物中，所述环状多肽的序列中的每个大写字母均为氨基酸的缩写，氨基酸的缩写具有本领域公知的含义，例如：C为半胱氨酸，D为天冬氨酸，E为谷氨酸、Y为酪氨酸、F为苯丙氨酸、W为色氨酸、V为缬氨酸、H为组氨酸等。所述环状多肽序列中的所有氨基酸可为L型氨基酸，其中的一个或多个(如2
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5个、2
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4个或2
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3个)氨基酸也可以用构象为D型的氨基酸、人工修饰的氨基酸、自然界存在的稀有氨基酸等进行替换，以提高环状多肽的生物利用度、稳定性和/或抗病毒活性。其中D型氨基酸是指与组成蛋白质的L型氨基酸相对应的氨基酸；人工修饰的氨基酸指经过甲基化、磷酸化等修饰的组成蛋白质的常见L型氨基酸；自然界存在的稀有氨基酸包括组成蛋白质的不常见氨基酸和不组成蛋白质的氨基酸，例如5
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羟基赖氨酸、甲基组氨酸、γ氨基丁酸、高丝氨酸等。
[0021]上述环状多肽、其药用盐、或其衍生物中，亲脂性化合物可以连接在末端氨基酸的侧链上，也可直接连接在肽链上。
[0022]上述环状多肽、其药用盐、或其衍生物中，本专利技术的环状多肽的氨基末端可含有氨基端保护基，所述氨基端保护基可为乙酰基、氨基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基或苄氧或其他疏水基团或大分子载体基团中的任一基团；本专利技术的环状多肽的羧基末端可含有羧基端保护基，所述羧基端保护基可为氨基、酰胺基、羧基、或叔丁氧羰基或其他疏水基团或大分子载体基团中的任一基团。
[0023]包含下述C1)和C2)的组合物也属于本专利技术的保护范围：C1)为C11)、C12)或/和C13)；所述C11)为上述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.环状多肽或其药用盐，其特征在于：所述环状多肽的氨基酸序列为下述(式Ⅰ)所示：X1X2X3X4X5X6X7X8(式Ⅰ)，(式Ⅰ)中，X1至X8均分别为一个氨基酸残基，所述X1为C，所述X2为E、D、H或Y，所述X3为Y，所述X4为F，所述X5为F，所述X6为W或V，所述X7为Y或H，所述X8为C；(式Ⅰ)中的X1与X8之间形成二硫键连接成环状。2.根据权利要求1所述的环状多肽或其药用盐，其特征在于：所述环状多肽为Pep
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3.1或Pep
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3.10；所述Pep
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3.1的氨基酸序列为序列表中的SEQ ID No.3，所述Pep
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3.10的氨基酸序列为序列表中的SEQ ID No.4。3.权利要求1或2所述的环状多肽的衍生物，所述衍生物为d1、d2、d3、d4或d5；所述d1为在所述环状多肽的氨基末端连接氨基端保护基和/或在所述环状多肽的羧基末端连接羧基端保护基得到的连接物；所述d2为在所述环状多肽的氨基末端和/或羧基末端添加氨基酸残基得到的能与GPcl特异性结合的多肽；所述d3为在所述环状多肽的氨基末端和/或羧基末端连接寡肽得到的能与GPcl特异性结合的多肽；所述d4为所述环状多肽被蛋白质、聚乙二醇或马来酰亚胺修饰得到的修饰物；所述d5为在所述环状多肽的氨基末端和/或羧基末端连接亲脂性化合物得到的能与GPcl特异性结合的多肽。4.PM1或PM2的多聚体：PM1、由权利要求1或2所述的环状多肽或其药用盐形成的多聚体；PM2、由权利要求3所述的衍生物形成的多聚体。5.一种组合物，其包含C1)和C2)：C1)为C11)、C12)或/和C13)；所述C11)为权利要求1或2所述的环状多肽或...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑山，李泉洁，马铃，衣岽戎，王静，张永欣，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：