一种阿扑西林钠的合成方法技术

本申请公开了一种阿扑西林钠的合成方法，将D

【技术实现步骤摘要】
一种阿扑西林钠的合成方法


[0001]本专利技术涉及阿扑西林钠的合成
，特别涉及一种阿扑西林钠的合成方法。

技术介绍

[0002]阿扑西林，别名天冬羟氨霉素、ASPC、DOYE，为半合成青霉素类广谱抗生素，有较强的抗菌作用，抗菌谱包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌。临床上用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、呼吸道感染、胆道感染、腹膜炎等。结构式如下：
[0003][0004]阿扑西林为白色结晶或结晶性粉末，难溶于水与甲醇，几乎不溶于乙醇、乙醚，易溶于N，N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)，水溶液的pH值为4.0
‑
6.0。阿扑西林的化学结构特点是在青霉素母核的6位侧链上引入了N4‑
甲基
‑
D
‑
天冬酰胺。由于侧链上除了苯甘氨酸外，还引入了其它氨基酸，从而改善了药物在生物体内的作用。这在青霉素中尚属首创，故被称为“氨基酸型青霉素”。
[0005]在阿扑西林的合成路线中确定氨基保护方案时，由于仅D构型的氨基酸具有抗菌活性，因此需考虑在接入保护基时条件温和，氨基酸不发生外消旋反应，且脱去保护基时其它基团不发生断裂或重排反应。同时为日后中试及大生产考虑，所选择的保护基需成本低廉，安全不易残留，试验操作简便。现有技术中有使用三氟乙酸乙酯作为氨基保护剂，但其属于危险化学品，再储备、运输、使用过程中都得多加防范。也有使用邻硝基苯亚磺酸氯作为氨基保护剂，但市售均为进口，价格昂贵，生成合成成本太高。

技术实现思路

[0006]鉴以此，本专利技术的目的在于提出一种阿扑西林钠的合成方法，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0007]一种阿扑西林钠的合成方法，包括以下步骤：
[0008](1)将D
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
甲酯在碱性条件下与三苯氯甲烷(TrCl)或三苯溴甲烷(TrBr)反应，制得化合物Ⅱ；利用三苯氯甲烷(TrCl)或三苯溴甲烷(TrBr)进行D
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
甲酯的氨基保护；
[0009](2)化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；
[0010](3)化合物Ⅲ与N
‑
羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N
‑
二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；天冬氨酸的羧基与阿莫西林侧链氨基进行缩合酞化，制得相应的酞胺分子；但羧基直接与胺缩合很困难，因此在合成酰胺之前，先将羧基活化；
[0011](4)将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物
Ⅴ
；
[0012](5)化合物
Ⅴ
在温和的酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；
[0013](6)阿扑西林在N，N
‑
二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。
[0014]进一步的技术方案是，步骤(1)具体为：D
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
甲酯溶于甲醇与氢氧化钠的溶液中，用盐酸调节pH为8
‑
9，在0
‑
5℃条件下边搅拌边滴加三苯氯甲烷或三苯溴甲烷混合，然后静置6
‑
12h，使反应完成，然后在40
‑
45℃条件下减压浓缩，收集固体制得化合物Ⅱ；所述D
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
甲酯、甲醇、氢氧化钠的重量比为1:1.5
‑
3:0.05
‑
0.10，所述D
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
甲酯与TrCl或TrBr的摩尔比为1:1。
[0015]进一步的技术方案是，步骤(2)具体为：在0℃将化合物Ⅱ滴加至质量浓度为20
‑
25％的甲胺水溶液中，滴加完成后，在20
‑
25℃条件下静置12
‑
18h；然后在40
‑
45℃下减压浓缩，向剩余物中加3
‑
10倍剩余物重量的水，再加柠檬酸调节pH为2
‑
3，有白色粉末析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得无色晶体为化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ与质量浓度为20
‑
25％的甲胺水溶液的重量比为1:5
‑
15。
[0016]进一步的技术方案是，步骤(3)具体为：先将化合物Ⅲ与N
‑
羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃在0
‑
5℃条件下混合，再滴加N,N
‑
二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液，滴加完成后静置12
‑
18h，然后在20
‑
25℃下减压浓缩，向剩余物中加入1
‑
2倍剩余物重量的二氯甲烷，然后用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色油状物，然后再加入乙酸乙酯后析出的沉淀为化合物Ⅳ；所述化合物Ⅲ、N
‑
羟基丁二酰亚胺(NHS)、四氢呋喃的质量比为2
‑
3:1:20
‑
30，所述N,N
‑
二异丙基碳二亚胺(DIC)的二氯甲烷溶液中N,N
‑
二异丙基碳二亚胺的质量分数为10
‑
25％。
[0017]进一步的技术方案是，步骤(4)具体为：将阿莫西林三水酸盐、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺以重量比10
‑
15:15
‑
20:100混合后，加入化合物Ⅳ反应12
‑
18h后，用柠檬酸调节pH为2
‑
3，然后用乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液洗涤三次后，用无水氯化钙干燥，过滤，减压蒸发溶剂后，得到黄色固体为化合物
Ⅴ
；所述阿莫西林三水酸盐与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1。
[0018]进一步的技术方案是，化合物
Ⅴ
加入到0.005
‑
0.01mol/L的盐酸溶液和乙酸乙酯中，混合反应12
‑
24h后，将反应液离心沉淀，取上清液在20
‑
25℃条件下减压浓缩得到阿扑西林；所述化合物
Ⅴ
、0.005
‑
0.01mol/L的盐酸溶液、乙酸乙酯的重量比为1:5
‑
10:0.02
‑
0.05。
[0019]进一步的技术方案是，先将阿扑西林与N，N
‑
二甲基甲酰胺混合，然后滴入质量浓度为5
‑
15％的碳酸钠溶液搅拌混合，制得阿扑西林钠；阿扑西林的摩尔浓度为5
‑
10mol/L，阿扑西林与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将D
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
甲酯在碱性条件下与三苯氯甲烷或三苯溴甲烷反应，制得化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在甲胺水溶液中进行甲胺化反应，制得化合物Ⅲ；(3)化合物Ⅲ与N
‑
羟基丁二酰亚胺在四氢呋喃、N,N
‑
二异丙基碳二亚胺的作用下生成化合物Ⅳ；(4)将化合物Ⅳ与阿莫西林三乙胺盐反应制得，化合物
Ⅴ
；(5)化合物
Ⅴ
在酸性条件下脱去三苯甲基，制得阿扑西林；(6)阿扑西林在N，N
‑
二甲基甲酰胺与碳酸钠的溶液中反应，制得阿扑西林钠。2.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)具体为：D
‑
天冬氨酸
‑
β
‑
甲酯溶于甲醇与氢氧化钠的溶液中，用盐酸调节pH为8
‑
9，在0
‑
5℃条件下边搅拌边滴加三苯氯甲烷或三苯溴甲烷混合，然后静置6
‑
12h，使反应完成，然后在40
‑
45℃条件下减压浓缩，收集固体制得化合物Ⅱ。3.根据权利要求1所述的一种阿扑西林钠的合成方法，其特征在于：步骤(2)具体为：在0℃将化合物Ⅱ滴加至质量浓度为20
‑
25％的甲胺水溶液中，滴加完成后，在20
‑
25℃条件下静置12
‑
18h；然后在40
‑
45℃下减压浓缩，向剩余物中加3
‑
10倍剩余物重量的水，再加柠檬酸调节pH为2
‑
3，有白色粉末析出，过滤，所得固体用甲醇重结晶得无色晶体为化合物Ⅲ。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：李一青，韩勇，
申请(专利权)人：海南海灵化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：