一种瑞舒伐他汀的合成工艺方法技术

本发明专利技术介绍了一种瑞舒伐他汀的合成工艺及其中间体的制备方法。以［4

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀的合成工艺方法


[0001]本专利技术涉及有机化学和药物化学，具体涉及瑞舒伐他汀的合成工艺方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)，其化学名称为(+)
‑
(3R,5S)
‑
双{7
‑
[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲磺酰胺基)嘧啶
‑5‑
基]‑
3,5
‑
二羟基
‑6‑
(E)
‑
庚烯酸}半钙盐，商品名为CRESTOR。是由阿斯利康(AstraZeneca)开发的一款羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG
‑
CoA)还原酶抑制剂，临床主要用于成人高血脂及混合血脂异常的治疗。该药于2003年3月首次在欧盟获批上市，具有强有力的HMG
‑
CoA还原酶抑制活性,其降低LDL
‑
C、升高HDL
‑
C的作用,优于已上市的其它他汀类药物,耐受性与安全性好,被誉为“超级他汀”。由于本品具有高效、低毒、不良反应少等优点，在临床上被广泛应用。目前，瑞舒伐他汀钙已在全球30多个国家和地区上市销售。
[0003]目前，已有多个文献对瑞舒伐他汀钙的合成进行了报道。其中，第一种文献报道的路线中，母核为取代嘧啶甲醛衍生物，手性侧链制备成其磷叶立德形式，然后经Wittig缩合反应得到瑞舒伐他汀钙骨架，最后经酸水解脱保护、还原羰基、碱水解及成盐制得目标化合物。该条合成路线为化合物发现时的合成路线，反应条件均较苛刻，Wittig反应E/Z选择性较差，收率偏低，不适合于工业化生产。第二种文献的合成策略与第一种截然不同，该文献中报道将母核制备成二苯基氧膦衍生物，手性侧链制备成其醛的形式，再经Wittig反应缩合制得瑞舒伐他汀钙的骨架，经脱保护、碱水解及成盐等反应制得化合物。该条工艺路线中，虽然Wittig反应的E/Z选择性达到90%以上，但反应过程使用碱性过强的二(三甲基硅基)氨基钾，使得手性侧链醛不稳定而收率大大降低，不具备成本上的优势。文献中报道的瑞舒伐他汀钙的合成工艺，在母核与侧链的链接上基本都采用了Wittig反应，E/Z选择性和收率方面均不理想，而且工艺条件不友好，不适合于放大生产。鉴于上述合成工艺存在的不足，本文作者提出了一条收率高、工艺条件友好、反应条件温和的瑞舒伐他汀钙的合成新工艺。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服技术不足，提出一种合成方法，合成简单的、工业产量的瑞舒伐他汀钙的工艺方法。
[0005]为达到上述技术目的，本专利技术基于wittig缩合法采用以下技术方案，具体包括以下步骤：
具体实施方式
[0006]以下实施例进一步阐释本专利技术的技术方案，但不作为对本专利技术保护范围的限制。
[0007]本专利技术实施例提供一种合成瑞舒伐他汀钙的工艺方法，包括以下步骤：实施例1：中间体2的合成 氮气保护下，将92 g锌粉加入到800mL 四氢呋喃中，搅拌20min，再加入69 g a, 室温下缓慢加入112.4 g b,升温至回流反应3 h后，缓慢滴加2 mol/L盐酸，调Ph至5
‑
6，加入400 mL乙酸乙酯和400 mL水，分出有机相，水层用200 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用200 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后经过减压蒸馏除去溶剂得油状物c 101.2 g.
将化合物c 93.8 g溶于1.3 L干燥的四氢呋喃和400 mL乙醇中,氮气保护下冷却至
‑
65℃,加入595mL硼氢化钠的四氢呋喃溶液 (1 mol/L)，搅拌反应20 min后，加入硼氢化钠22.6 g,在此温度下反应3 h，当TLC检测原料消失时停止搅拌，蒸出溶剂四氢呋喃，然后用二氯甲烷400mL萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液300mL洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸出溶剂后得到固体d，正己烷重结晶得淡黄色固体80.6 g，收率86.7%。
[0008]将化合物d80.6 g溶于400mL丙酮，加入苯磺酸1.2 g,50℃反应4h后将混合物倒入水(800 mL)中，乙酸乙酯萃取(300 mL
×
3)，合并有机相，水洗(200 mLx3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得78.6g油状物e。
[0009]将化合物e 78.6 g溶于200 mL DMF，加入乙酸钾31.25 g，于100℃反应10 h，混合物倒入400 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(150 mL
×
3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得72.4 g淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到68.2 g白色固体2，收率86.7%，经GC测定:化学纯度为99.6%，光学纯度为99.3% ee，m.p.64~65℃。
[0010]实施例2：中间体3的合成在反应瓶中加入6.78 g 1（0.01mol）,3.02 g 2（0.01mol）,30 mL二甲基亚砜，溶解搅拌，升温70
‑
80C，加入3.52 g碳酸钠，搅拌反应过夜，TLC监测反应。反应完成后停止加热冷却至室温，缓慢加入80 mL水和100mL甲苯，搅拌分相，水相中加入甲苯萃取（50 ml
×
2）,合并有机相，加入60 mL饱和食盐水洗涤，45C减压除去溶剂，得到5.2 g淡黄色粗品，该粗品用无水甲醇重结晶得5 g白色固体产品3。收率85%。熔点145℃。m.p145℃。ESI
‑
MS m／z：590.3［M+H］
+
。1HNMR（300MHz，DMSO
‑
d6），δ：1.23~1.21（d，J=6.66Hz，6H），1.58~1.79（m，8H），1.81~2.29（m，2H），2.42~2.51（d，J =13.44，4.74 Hz，2H），3.28~3.39（m，1H），2.95（s，3H），3.05（s，3H），4.26（m，1H），4.52~5.09（m，2H），5.56（dd，J 1
=3.35，J 2
=3.33 Hz，1H），6.56（d，J =9.49 Hz，1H），7.28（t，J =5.33 Hz，2H），7.68（dd，J 1
=3.38，J 2
=3.35 Hz，2H）。
[0011]实施例3：中间体4的合成在反应瓶中加入2.886 g（5mmol）中间体3，25 mL乙腈，溶解搅拌，在30
‑
35℃下滴加1 mol/L的盐酸8 mL溶液，保温反应，TLC监测反应。反应结束后冷却至室温，滴加1 mol/L盐酸溶液8 mL，滴毕，在30~35℃下保温反应；TLC监控反应。反应完毕，降至室温，滴加1mol／L氢氧化钠3 mL，维持pH 9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀的合成工艺方法，其特征在于包括以下步骤：(1) 将2
‑
（6
‑
（4
‑
氟苯基）
‑2‑
（N
‑
甲基甲磺酰胺基）
‑5‑
（（三苯基
‑
λ4
‑
膦酰基）甲基）嘧啶
‑4‑
基）丙烷
‑1‑
亚溴化铵，2
‑
（（4R，6S）
‑6‑
（乙酰氧基甲基）
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
基）酸叔丁酯，碳酸氢钠和二甲基亚砜加至反应釜中，粗品用无水甲醇重结晶，得到白色固体 叔丁基2
‑
（（4R，6S）
‑6‑
（（E）
‑2‑
（4
‑
（4
‑
氟苯基）
‑6‑
异丙基
‑2‑
（N
‑
甲基磺酰胺基）嘧啶
‑5‑
基）乙烯基）
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
基）乙酸酯;(2) 将叔丁基2
‑
（（4R，6S）
‑6‑
（（E）
‑2‑
（4
‑
（4
‑
氟苯基）
‑6‑
异丙基
‑2‑
（N
‑
甲基磺酰胺基）嘧啶
‑5‑
基）乙烯基）
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
二氧六环
‑4‑
基）乙酸酯，乙腈和盐酸加至反应釜中，反应完毕用氢氧化钠调节PH为9
‑
10，粗品用异丙醇精制得到白色固体 叔丁基（3R，5S，E）
‑7‑
（4
‑
（4
‑
氟苯基）
‑6‑
异丙基
‑2‑
（N
‑
甲基磺酰胺基）嘧啶
‑5‑
基）
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸酯;(3) 将叔丁基（3R，5S，E）
‑7‑
（4
‑
（4
‑
氟苯基）
‑6‑
异丙基
‑2‑
（N
‑
甲基磺酰胺基）嘧啶
‑5‑
基）
‑
3,5
‑
二羟基庚
‑6‑
烯酸酯和氢氧化钠加至反应釜，冰醋酸调节pH值至7,得到白色固体（3R，5S，E）
‑7‑
（4

【专利技术属性】
技术研发人员：秦华利，冯康，范晓庆，
申请(专利权)人：绍兴市上虞区武汉理工大学高等研究院，
类型：发明
国别省市：