瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法技术

本发明专利技术涉及瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法。本发明专利技术的目的是提供一种能够高效、廉价地生产各自具有高纯度的瑞舒伐他汀钙和用于它的中间体的新方法。本方法在工业规模上高效生产高纯度的瑞舒伐他汀钙和用于它的中间体，而不要求使用任何极低温度反应或任何特殊不对称催化剂。不对称催化剂。不对称催化剂。

【技术实现步骤摘要】
瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法
[0001]本申请是申请日为2015年2月6日、申请号为201580007660.5(国际申请号为PCT/JP2015/053436)、专利技术名称为“瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及瑞舒伐他汀钙及用于它的中间体的生产方法。

技术介绍

[0003]瑞舒伐他汀是3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG
‑
CoA还原酶)的抑制剂，并且可用于例如治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。瑞舒伐他汀是(E)
‑7‑
[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶
‑5‑
基]‑
(3R,5S)
‑
3,5
‑
羟基
‑6‑
庚烯酸的通用名。在治疗中，瑞舒伐他汀作为其钙盐给药。瑞舒伐他汀钙是CRESTOR(注册商标)的商品名，并作为HMG
‑
CoA还原酶抑制剂销售。瑞舒伐他汀钙具有下面的化学式。
[0004][0005]专利文献1公开了瑞舒伐他汀、其钠盐和钙盐以及它们的生产方法。根据专利文献1，瑞舒伐他汀及其盐如下获得：将(3R)
‑3‑
[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]‑5‑
氧代
‑6‑
三苯基膦烯己酸甲酯与4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲磺酰基氨基)
‑5‑
嘧啶甲醛缩合以引入具有一个不对称中心的侧链，然后进行3
‑
羟基的去保护，将5
‑
氧代基团不对称还原，并水解。由于这种方法在不对称还原期间需要极低的温度条件(优选为
‑
85℃～
‑
70℃)，因此它完全不是工业上优选的生产方法。
[0006]用于引入具有两个不对称中心的侧链的类似方法也是已知的(专利文献2、3等)。由于这些方法在Wittig反应期间也需要极低的温度条件(例如约
‑
75℃)，因此它们完全不是工业上优选的生产方法。
[0007]此外，使用光学活性钛催化剂引入不对称中心的方法也是已知的(专利文献4等)。由于这些方法使用昂贵的光学活性催化剂，并且在不对称还原期间需要极低的温度条件(约
‑
80℃～
‑
50℃)，因此它们完全不是工业上优选的生产方法。
[0008]非专利文献1和2描述了一种通过二酮基酯衍生物的还原生产二羟基酯衍生物的方法。然而，非专利文献1和2仅仅具体公开了通过有机合成反应的还原，并且仅仅公开了其中二酮基酯衍生物或二羟基酯衍生物是叔丁酯的化合物。
[0009]专利文献5和6描述了一种使用羰基还原酶的生产方法作为匹伐他汀的生产方法。
然而，专利文献5和6没有提供涉及瑞舒伐他汀的描述。此外，瑞舒伐他汀具有被磺酰基氨基取代的嘧啶环，而匹伐他汀具有喹啉环，其化学结构具有很大差别。
[0010][文献名单][0011][专利文献][0012]专利文献1：JP
‑
B
‑
2648897
[0013]专利文献2：WO 2010/047296
[0014]专利文献3：WO 2005/042522
[0015]专利文献4：WO 2008/065410
[0016]专利文献5：WO 2002/063028
[0017]专利文献6；WO 2003/078634
[0018][非专利文献][0019]非专利文献1：IP.com编号：IPCOM000144026D，2006年12月14日
[0020]非专利文献2：IP.com编号：IPCOM000145623D，2007年1月19日

技术实现思路

[0021]本专利技术待解决的问题
[0022]由于瑞舒伐他汀的常规生产方法使用极低温度的反应和昂贵的不对称催化剂，因此需要开发更经济的生产方法。本专利技术的问题是提供一种能够高效、廉价且以高纯度生产瑞舒伐他汀钙和用于它的中间体的新方法。
[0023]解决所述问题的手段
[0024]本专利技术人进行了深入研究以试图解决上面提到的问题，并且发现通过使用下述生产方法和/或中间体，可以在经济的反应条件下高效生产具有高纯度的瑞舒伐他汀钙，这导致本专利技术的完成。
[0025]因此，本专利技术提供了下述方面。
[0026][1]一种由下式(2)所表示的化合物的生产方法：
[0027][0028]其中R是具有1
‑
8个碳原子的一级烷基或具有3
‑
6个碳原子的二级烷基，所述方法包括：
[0029](i)还原由下式(1)所表示的化合物的步骤：
[0030][0031]其中R如在上述式(2)中对R所定义的，
‑
X1和
‑
X2各自独立地是
‑
OH或＝O，并且
‑
X1和/或
‑
X2是＝O，所述步骤包括将所述化合物与具有能够立体选择性还原羰基的活性的酶、具有产生所述酶的能力的微生物或细胞、所述微生物或细胞的处理过的产物和/或通过培养所述微生物或细胞获得的含有所述酶的培养液进行反应。
[0032][2]上述[1]的生产方法，其中上述酶包含下述(A)、(B)或(C)任一者的多肽：
[0033](A)具有源自于Ogataea minuta var.nonfermentans NBRC1473的羰基还原酶(OCR1)(SEQ ID NO：2)的多肽，
[0034](B)由与SEQ ID NO：2中示出的氨基酸序列具有80％或更高同源性的氨基酸序列构成、并具有将上述式(1)所表示的化合物转变成上述式(2)所表示的化合物的活性的多肽，
[0035](C)包含在SEQ ID NO：2中示出的氨基酸序列中1个或几个氨基酸被置换、缺失或添加的氨基酸序列、并具有将上述式(1)所表示的化合物转变成上述式(2)所表示的化合物的活性的多肽。
[0036][3]上述[1]的生产方法，其中编码上述酶的基因是包含下面(D)、(E)或(F)中示出的碱基序列的DNA：
[0037](D)SEQ ID NO：1中示出的碱基序列，
[0038](E)在严紧条件下杂交到由与SEQ ID NO：1中示出的碱基序列互补的序列构成的DNA、并且编码具有作用于上述式(1)所表示的化合物并将其转变成上述式(2)所表示的化合物的活性的多肽的碱基序列，
[0039](F)具有在SEQ ID NO：1中示出的碱基序列中1个或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由下式所表示的化合物的晶体：其显示出在2θ＝8.4
°
、12.6
°
、16.8
°
、19.5
°
、21.1
°
(
±
0.2
°
)处具有特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。2.一种(E)
‑7‑
[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶
‑5‑
基]
‑
(3R,5S)
‑
3,5
‑
羟基
‑6‑
庚烯酸二甲胺盐的晶体，其显示出在2θ＝6.6
°
、17.0
°
(
±
0.2
°
)处具有特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。3.瑞舒伐他汀钙，其包含不少于1ppm并且不超过1500ppm的由下式(11)所表示的化合物：4.一种由下...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边尚之，出来岛康方，长滨正树，前田智子，大谷鹰士，伊藤广介，川端润，
申请(专利权)人：株式会社API，
类型：发明
国别省市：