脑靶向AChE抑制剂前药及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了如式Ⅱ所示的噻唑盐类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物；本发明专利技术还公开了如式Ⅰ所示的AChE抑制剂的硫胺素二硫前体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物，其能够在脑内的还原性物质的作用下形成无法透过BBB的具有AChE抑制能力的如式Ⅱ所示的噻唑盐类化合物，其能够有效的抑制脑内的AChE活性，减少对外周的副作用，并且可用于预防或治疗中枢神经系统疾病—阿尔茨海默症。疗中枢神经系统疾病—阿尔茨海默症。疗中枢神经系统疾病—阿尔茨海默症。疗中枢神经系统疾病—阿尔茨海默症。

【技术实现步骤摘要】
脑靶向AChE抑制剂前药及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及化合物及其制备方法与应用，具体涉及AChE抑制剂或其前体化合物的制备方法与应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease,AD)是一种进行性的神经系统退化性疾病，原因复杂且难以治愈。据《2015年世界阿尔茨海默病报告》预计，至2050年，全球AD患者将达到1.35亿人，2030年全球AD患者治疗费用将激增至2万亿美元。AD患者大脑中最突出的病理变化是脑萎缩，细胞外脑实质中的淀粉样蛋白(β
‑
amyloid,Aβ)斑块沉积，神经元内的神经原纤维缠结(nerve fiber tangles,NFTs)、氧化应激等神经炎症反应以及神经元突触功能异常，神经元大量丢失等。AD的成因非常复杂，很少有有效的药物可以治疗AD。目前， FDA批准用于治疗AD的5个药物中，4个为AChE抑制剂，这充分体现了AChE靶标的临床有效性。事实上，选择性AChE抑制剂多奈哌齐是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA 批准上市用于治疗轻中度AD的一线药物。然而多奈哌齐作为第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，其外周副作用也是不可忽视的，据文献报道服用多奈哌齐可能导致患者鼻炎或鼻咽炎；患有早发性阿尔茨海默病且无心脏病史的女性，在接受多奈哌齐治疗几周后出现二级心脏传导阻滞；可能出现心动过缓，高血压，攻击行为，增加的震颤；尿失禁；高剂量服用可能出现胃肠道不可接受的副作用等，曾经上市过的他克林也因其通常会导致可逆的肝酶异常，不良反应过大，因风险大于获益而退市。因此，开发具有高的脑部暴露量的AChE抑制剂对AD的治疗具有重要意义。
[0003]近些年，有学者利用AD患者脑内还原性物质浓度高于血液中还原性物质的浓度这一规律，成功设计了硫胺素二硫化合物，具有硫胺素二硫化物的前药一旦进入中枢神经系统，可被二硫键还原酶还原后闭环成为噻唑盐类化合物，然后“锁”在脑中，不能通过血脑屏障 (BBB)向外运输，这将提高活性药物在大脑中的浓度。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：专利技术人将含硫胺素二硫化物的前药入脑形成的噻唑环作为噻唑盐类化合物行使AChE抑制活性的一部分，设计合成AChE抑制剂的硫代硫胺素前药，使其发挥作用时不产生其他片段，提升了用药经济性，旨在增加脑内药物浓度的同时降低外周副作用，保证其在中枢达到足够的药物浓度，前药在体内血脑分布实验中表现出优异的脑靶向能力，为不能透过血脑屏障的噻唑盐型AChE抑制剂靶向入脑提供了可能性，其良好的药代动力学性质，保证其成药性。
[0005]技术方案：
[0006]本专利技术的目的是提供一种AChE抑制剂，如式Ⅱ所示的噻唑盐类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
[0007][0008]其中，R1每次出现独立的表示氢、Cl；m为1～4的整数；
[0009]R3每次出现独立的表示氢、F或C1～C3烷氧基；n为1～5的整数；
[0010]L选自
‑
(CH2)
p
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，p为1或2；
[0011]X选自Cl
‑
、Br
‑
。
[0012]作为本专利技术所述的AChE抑制剂的进一步优选技术方法，为如式Ⅱa所示的噻唑盐类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
[0013][0014]其中，R1选自氢、Cl；
[0015]R3选自氢、F或甲氧基；
[0016]L选自
‑
(CH2)
n
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，n为1或2；
[0017]X选自Cl
‑
、Br
‑
。
[0018]更优选的，一种AChE抑制剂，选自以下任一种噻唑盐类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
[0019]3‑
苄基
‑4‑
甲基
‑5‑
(2
‑
((1,2,3,4
‑
四氢吖啶
‑9‑
基)氨基)乙基)
‑3‑
溴化噻唑盐；
[0020]3‑
苄基
‑5‑
(2
‑
((6
‑
氯
‑
1,2,3,4
‑
四氢吖啶
‑9‑
基)氨基)乙基)
‑4‑
甲基
‑3‑
溴化噻唑盐；
[0021]5‑
(2
‑
((6
‑
氯
‑
1,2,3,4
‑
四氢吖啶
‑9‑
基)氨基)乙基)
‑3‑
(3
‑
甲氧基苄基)
‑4‑
甲基
‑3‑
溴化噻唑盐。
[0022]本专利技术的另一个目的是提供一种式Ⅰ所示的AChE抑制剂的硫胺素二硫前体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
[0023][0024]其中，R1每次出现独立的表示氢、Cl；m为1～4的整数；
[0025]R2选自C1～C5的直链或直链烷基、苯基取代的C1～C5的直链或直链烷基；
[0026]R3每次出现独立的表示氢、F或C1～C3烷氧基；n为1～5的整数；
[0027]L选自
‑
(CH2)
p
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，p为1或2。
[0028]作为本专利技术的进一步优选技术方案，如式Ⅰa所示的AChE抑制剂的硫胺素二硫前体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
[0029][0030]其中，R1选自氢、Cl；
[0031]R2选自C1～C5的直链或直链烷基、苯基取代的C1～C5的直链或直链烷基；具体的， R2选自
[0032]R3选自氢、F或C1～C3烷氧基；
[0033]L选自
‑
(CH2)
p
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，p为1或2。
[0034]更优选的，一种AChE抑制剂的硫胺素二硫前体化合物，选自以下任一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：
[0035]N
‑
苄基
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
氯
‑
1,2,3,4
‑
四氢吖啶
‑9‑
基)氨基)
‑3‑
(异戊二硫基)戊
‑2‑
烯
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式Ⅱ所示的噻唑盐类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：其中，R1每次出现独立的表示氢、Cl；m为1～4的整数；R3每次出现独立的表示氢、F或C1～C3烷氧基；n为1～5的整数；L选自
‑
(CH2)
p
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，p为1或2；X选自Cl
‑
、Br
‑
。2.如式Ⅱa所示的噻唑盐类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：其中，R1选自氢、Cl；R3选自氢、F或甲氧基；L选自
‑
(CH2)
n
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，n为1或2；X选自Cl
‑
、Br
‑
。3.一种AChE抑制剂，其特征在于：选自以下任一种噻唑盐类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：3
‑
苄基
‑4‑
甲基
‑5‑
(2
‑
((1,2,3,4
‑
四氢吖啶
‑9‑
基)氨基)乙基)
‑3‑
溴化噻唑盐；3
‑
苄基
‑5‑
(2
‑
((6
‑
氯
‑
1,2,3,4
‑
四氢吖啶
‑9‑
基)氨基)乙基)
‑4‑
甲基
‑3‑
溴化噻唑盐；5
‑
(2
‑
((6
‑
氯
‑
1,2,3,4
‑
四氢吖啶
‑9‑
基)氨基)乙基)
‑3‑
(3
‑
甲氧基苄基)
‑4‑
甲基
‑3‑
溴化噻唑盐。4.如式Ⅰ所示的AChE抑制剂的硫胺素二硫前体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：物：其中，R1每次出现独立的表示氢、Cl；m为1～4的整数；R2选自C1～C5的直链或直链烷基、苯基取代的C1～C5的直链或直链烷基；
R3每次出现独立的表示氢、F或C1～C3烷氧基；n为1～5的整数；L选自
‑
(CH2)
p
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，p为1或2。5.如式Ⅰa所示的AChE抑制剂的硫胺素二硫前体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物：其中，R1选自氢、Cl；R2选自C1～C5的直链或直链烷基、苯基取代的C1～C5的直链或直链烷基；R3选自氢、F或C1～C3烷氧基；L选自
‑
(CH2)
p
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
，p为1或2。6.AChE抑制剂的硫胺素二硫前...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋学阳，柳文媛，刘畅，冯锋，孙昊鹏，邹满星，谢焕芳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：