本发明专利技术提供一种药物制剂处方开发的新平台及其用于药物制剂处方开发的方法。该平台将高通量实验平台和人工智能模型相结合，对制剂的辅料进行筛选后，进一步优化处方，在拓宽辅料筛选空间的同时降底了所需要的高通量实验的数量，得出的制剂处方性能优异，重现性好，大大提高了制剂开发的质量和效率。大提高了制剂开发的质量和效率。
【技术实现步骤摘要】
一种药物制剂处方开发的平台及应用
[0001]本专利技术涉及药物制剂处方开发领域，具体涉及一种高通量实验和主动学习模型迭代的技术平台及其用于制剂处方开发的方法。
技术介绍
[0002]随着各种先进的高通量合成和筛选技术、生物技术、计算机辅助模拟等技术成熟地应用于药物发现阶段，药物分子发现的速度和数量与日俱增。目前，高通量筛选技术等也已被报道用于药物制剂处方开发阶段，如对药物的溶解性和膜通透性进行筛选、测定和预测。但是现阶段药物制剂处方开发的水平和速度仍不能满足新药开发的需求，使得新药开发的能力和产品的数量并没有随着药物分子发现速度的增快而增长。制剂开发是药物研发中的重要环节，有助于药物的治疗效果得到充分发挥，毒副作用降到更低水平，同时可提高患者用药顺应性。
[0003]制剂处方筛选是一个极其耗时耗力的过程。制剂处方一般是一个多组分的混合体系(如注射剂包含表面活性剂，助溶剂等)，每种组分都有多种辅料可供选择，同时也需要调整辅料之间的比例，因此可能会筛选成千上万个处方才能找到最优处方。并且在前期开发时，新药分子的量一般较少，难以支撑如此庞大的开发需求。寻找一种快捷高效且微量的制剂处方开发方法，才能突破传统筛选的瓶颈。基于微量水平的高通量实验筛选(HTS)方法，具有高效快捷精确的分液系统，可以保持分装微量液体的准确性，并且移液迅速，周通量高达上万个处方，极大缩短制剂处方的开发周期，但分析测试仍然需要大量的时间。
[0004]药物研发的模式一直以来都是以实验科学为基础，如今随着计算科学和数据科学的蓬勃发展，药物研发模式产生了革新，例如人工智能(AI)的应用为药物研发提供了新的手段。但是AI进行预测需要大量、准确的数据，有时候关键数据的缺乏以及获取的数据质量较差，数据产生条件的差异性都给预测带来很大变数，因此这些情况可能会使AI预测极大偏离现实情况。
[0005]综上所述，仍需要新的技术来加快药物制剂处方的开发，以满足药品制剂研发和现阶段新药开发的需求。
技术实现思路
[0006]本专利技术的目的在于解决现有技术中的问题，提供一种新的药物制剂处方的开发平台及其应用。该平台可有效应用于药物辅料种类的筛选和处方的优化，大大提高药物制剂处方开发的质量、效率，降低开发成本。
[0007]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
[0008]本专利技术提供一种药物制剂处方开发的平台，包括高通量实验平台和主动学习模型。
[0009]目前，尚未有高通量实验平台和主动学习相结合用于药物制剂处方开发的报道。本申请专利技术人将高通量筛选和主动学习迭代进行药物制剂处方开发，应用到多种药物，如
已上市产品新配方开发：紫杉醇、瑞德西韦等注射剂，去除不良反应风险较大的辅料或降低其用量，取得了意想不到的效果。
[0010]在一种优选的实施方式中，本专利技术提供的平台用于药物制剂处方开发的方法包括以下步骤：
[0011](1)、高通量实验筛选和主动学习的方法相结合进行辅料种类的筛选；
[0012](2)、高通量实验筛选和模型优化的方法相结合进行处方优化。
[0013]样本数量不足是将人工智能模型用于药物制剂处方开发的一大难点。由于不同的药物活性成分理化及成药性质的差异，不同的活性成分适用的辅料及用量不同，并且，由于前期开发时活性成分的量较少，只能尝试少数的处方开发，导致大多数药品的制剂样本很少。使用高通量实验平台可以较快速地提供一些样本信息，但无法准确全面地对数据进行分析，也不能满足机器计算的需求。使用人工智能模型，由于样本数量少及样本来自于别处，无法保证预测结果的全面性与准确性。本专利技术使用高通量实验与主动学习迭代优化相结合的方法，可最大程度上综合高通量实验和人工智能模型计算的优点，较快地搜集并提供更多正样本信息，增加实验结果的可预见性，减少高通量实验次数，快速且准确地找到优势的辅料及处方。
[0014]在一种优选的实施方式中，本专利技术提供的制剂开发方法的步骤适用于注射剂的增溶辅料种类的筛选处方的优化。
[0015]在一种优选的实施方式中，步骤(1)的辅料筛选过程为：选取启动初值，使用高通量实验平台筛选出正样本和负样本，根据筛选的结果建立机器学习模型，机器学习模型预测出推荐的辅料样本，再使用高通量实验验证推荐的样本，根据验证结果优化机器学习模型，再预测出推荐的辅料样本，如此循环，直至预测的结果90％以上为负样本。
[0016]在一种优选的实施方式中，所述的选取启动初值包括随机选取启动初值和/或专家选取启动初值。
[0017]选取启动初值时，加入专家选取可确保模型获得正样本的数量。
[0018]在一种优选的实施方式中，所述的优化机器学习模型使用了投票模型、迁移学习或神经网络，优选投票模型。
[0019]在一种优选的实施方式中，所述的投票模型选自支持向量机、Bagging、Boosting中的一种或多种，优选随机森林、XGBoost、LightGBM、CatBoost。
[0020]药物活性成分的理化性质及成药性等药物自身的特点决定了高通量实验的正样本不足，正负样本失衡严重。使用投票模型可较好地解决正负样本不均衡的问题，从而提高模型预测的准确度，进而更快地找到正样本。
[0021]在一种优选的实施方式中，步骤(2)的处方优化的过程为：随机选取初始值，用高通量实验平台筛选出正样本和负样本，使用模型预测出新的处方，用高通量实验验证新的处方，根据验证结果，模型再次预测出新的处方，按此过程迭代，直至优化结束。
[0022]在一种优选地实施方式中，所述的处方优化为辅料用量的优化。
[0023]在一种优选地实施方式中，步骤(2)中所述的模型优化选自贝叶斯优化、SMAC模型优化或贝叶斯神经网络优化，优选贝叶斯优化。
[0024]在辅料用量的调节过程中，辅料的用量可视作连续型变量，可使用贝叶斯优化、SMAC优化和贝叶斯神经网络优化进行迭代筛选。本申请专利技术人进行大量的试验模拟后发现
贝叶斯优化效率更高，更适用于本平台。
[0025]在一种优选地实施方式中，所述的随机选取的方法为拉丁超立方抽样、Sobol方法、Halton方法或Hammersley方法，优选Halton方法。
[0026]Halton方法是一种半随机的初值选取策略，能够使选取的初值样本更均匀地散落在实验样本空间中，选取更具代表性地样本，从而减少优化模型所需的迭代次数。
[0027]与现有技术相比，本专利技术创造性地提供了一种将高通量实验平台和主动学习学习迭代优化模型相结合用于制剂处方开发的平台。该平台将药物制剂处方开发的实验科学与数据科学交互结合，既可以解决AI建模的数据问题，也可以通过实验数据来验证AI预测的结果。这种AI
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HTS筛选模式根据最新的数据迭代进行模型更新，整个过程AI与实验交互进行，是一种自适应的主动学习方式，更具准确性与灵活性。在探索更大化学空间的同时，AI模型通过主动学习的方式寻找到最优解的区域，可减少30％以上的高本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种药物制剂处方开发的平台，其特征在于：包括高通量实验平台和主动学习模型。2.权利要求1所述的平台用于药物制剂处方开发的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)、高通量实验筛选和主动学习的方法相结合进行辅料筛选；(2)、高通量实验筛选和模型优化的方法相结合进行处方优化。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤用于注射剂的增溶辅料种类的筛选及处方的优化。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)的辅料筛选过程为：选取启动初值，使用高通量实验平台筛选出正样本和负样本，根据筛选的结果建立机器学习模型，机器学习模型预测出推荐的辅料样本，再使用高通量实验验证推荐的样本，根据验证结果优化机器学习模型，再预测出推荐的辅料样本，如此迭代，直至预测的结果90％以上为负样本。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的选取启动初值包括随机选取启动初值和/或专家选取启动初值。6.如权利要求4所述的方法，其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：殷乐，桑炜，裘少君，李海燕，王文首，赖才达，
申请(专利权)人：杭州剂泰医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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