一种二氟三元环化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二氟三元环化合物的合成方法,以烯烃类化合物和过量的氟磺酰基二氟乙酸甲酯为原料，以甲苯、THF或二氧杂环乙烷为溶剂，加入碘化钠和三甲基氯硅烷，在惰性气体保护下制备而成。本发明专利技术二氟三元环化合物的合成方法更方便，且该反应的投料操作简便，适用范围更广，反应条件温和，更适合工艺放大。更适合工艺放大。

【技术实现步骤摘要】
一种二氟三元环化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种二氟三元环化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]现代药物化学广泛利用两种结构主题来提高化合物的物理化学特征：氟原子和小环，二氟三元环由于兼具了这两种性质，在早期的药物探索中被认为是极具前景的结构片段。其中最突出的例子为实验性抗肿瘤药zosuquidar，已达到三期临床试验。Pavel S.Nosik等在《Transition Metal
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free gem
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difluorocyclopropanation of Alkenes with CF3SiMe3
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NaI System:a Recipe for Electron
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deficient Substrates》记载了以下合成方法：
[0003][0004]在实际运用中存在两个弊端:1.采用“缓慢滴加原则”反应物中的CF3SiMe3需要缓慢加入反应中(一般需要滴加12
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16小时)；2.对于底物中存在吸电子基团的(羧基，硝基，氰基)，该方法普遍不适用。由于这两个局限性，开发一个操作性简单，适用性更广的合成方法十分必要。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的，就是为了解决上述问题而提供了一种二氟三元环化合物的制备方法，解决现有合成方法反应操作繁琐以及适用范围小的问题，且反应的投料操作简便，适用范围较传统的合成方法更广，反应条件温和，更适合工艺放大。
[0006]本专利技术的目的是这样实现的：
[0007]本专利技术的二氟三元环化合物的合成方法以烯烃类化合物和过量的氟磺酰基二氟乙酸甲酯为原料，以甲苯、二氧杂环乙烷或四氢呋喃为溶剂，加入碘化钠和三甲基氯硅烷，在惰性气保护下制备而成。
[0008]上述的二氟三元环化合物的合成方法中合成反应式如下：
[0009][0010]上述的二氟三元环化合物的合成方法合成反应温度为80
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120℃，合成反应时间5到16小时。
[0011]上述的二氟三元环化合物的合成方法中惰性气体选择为氮气。
[0012]上述的二氟三元环化合物的合成方法中还包括将产物经过柱分离纯化。
[0013]上述的二氟三元环化合物的合成方法中烯烃类化合物的用量为1eq；氟磺酰基二氟乙酸甲酯的用量为1.2
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3eq；碘化钠和三甲基氯硅烷的用量都为2.0eq。
[0014]上述的二氟三元环化合物的合成方法中二氟三元环化合物的结构式如下：
[0015][0016][0017]本专利技术二氟三元环化合物的合成方法更方便，且该反应的投料操作简便，适用范围更广，反应条件温和，更适合工艺放大。
具体实施方式
[0018]下面将结合实施例，对本专利技术作进一步说明。
[0019]本专利技术公开了一种二氟三元环化合物的合成方法，
[0020]以烯烃类化合物和过量的氟磺酰基二氟乙酸甲酯为原料，以甲苯、四氢呋喃或二
氧杂环乙烷为溶剂，加入碘化钠和三甲基氯硅烷，在惰性气体保护下，加热80
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120℃反应5到16小时，产物过柱，分离纯化，即可；
[0021]合成反应式如下：
[0022][0023]氟磺酰基二氟乙酸甲酯的用量为1.2
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3eq；
[0024]碘化钠和三甲基氯硅烷的用量都为2.0eq；
[0025]使用本专利技术方法制备的产物如下：
[0026][0027]其中，惰性气体选择为氮气。
[0028]实施例1：
[0029][0030]将3
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(4
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甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(1.0eq),氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.2eq)溶解于甲苯中，加入碘化钠(2eq)以及三甲基氯硅烷(2eq),氮气保护,80℃下反应5小时。反应冷却，加入水，去甲苯层用无水硫酸钠干燥。粗产品用石油醚过柱纯化得到实施例1的产物样品1。
[0031]样品1收率50％。
[0032]1H
‑
NMR(CDCl3,400MHz)δ7.16(d,2H),5.87(d,2H),4.25(q,2H),3.79(S,3H)3.43(q,1H),2.63(q,1H),1.31(t,3H).
[0033]实施例2
[0034]以3
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(4
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溴苯基)丙烯酸乙酯(1.0eq),氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.2eq)溶解于甲苯中，加入碘化钠(2eq)以及三甲基氯硅烷(2eq),氮气保护,80℃下反应5小时。反应冷却，加入水，去甲苯层用无水硫酸钠干燥。粗产品用石油醚过柱纯化得到实施例2的样品2，样品2的结构式如下：
[0035][0036]样品2收率为46％。
[0037]1H
‑
NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(d,2H),7.12(d,2H),4.26(q,2H),3.41(q,1H),2.68(q,1H),1.32(t,3H).
[0038]实施例3
[0039]以3
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(3,4
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二甲基苯基)丙烯酸乙酯(1.0eq),氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.2eq)溶解于甲苯中，加入碘化钠(2eq)以及三甲基氯硅烷(2eq),氮气保护,80℃下反应5小时。反应冷却，加入水，去甲苯层用无水硫酸钠干燥。粗产品用石油醚过柱纯化得到实施例3的样品3，样品3的结构式如下：
[0040][0041]样品3收率为46％。
[0042]1H
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NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25(s,1H),7.01(s,1H),4.25(q,2H),3.45
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3.40(m,1H),2.70
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2.65(m,1H),2.30(s,1H),2.25(s,6H),1.31(t,3H).
[0043]实施例4
[0044]以4
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乙烯基苯甲酸(1.0eq),氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.2eq)溶解于甲苯中，加入碘化钠(2eq)以及三甲基氯硅烷(2eq),氮气保护,80℃下反应5小时。反应冷却，加入水，去甲苯层用无水硫酸钠干燥。粗产品用石油醚过柱纯化得到实施例4的样品4，样品4的结构式
如下:
[0045][0046]样品4收率为70％。
[0047]1H
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NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(d,1H),7.33(d,1H),2.81(q,2H),1.95
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1.87(m,1H),1.74
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1.69(m,1H).
[0048]实施例5
[0049]以1
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溴
‑4‑
乙烯基苯(1.0eq),氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.2eq)溶解于甲苯中，加入碘化钠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二氟三元环化合物的合成方法，其特征在于，以烯烃类化合物和过量的氟磺酰基二氟乙酸甲酯为原料，以甲苯、二氧杂环乙烷或四氢呋喃为溶剂，加入碘化钠和三甲基氯硅烷，在惰性气体保护下制备而成。2.如权利要求1所述的二氟三元环化合物的合成方法，其特征在于，合成反应式如下：3.如权利要求1所述的二氟三元环化合物的合成方法，其特征在于，合成反应温度为80℃，合成反应时间5到16小时。4.如权利要求1所述的二氟三元环化合物的合成方法，其特征在于，所述惰性气...

【专利技术属性】
技术研发人员：华佳骏，申靖远，卫俊杰，陈诚，周勇，
申请(专利权)人：上海麦克林生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：