（E）-4-芳基-2,2-二氟-3-丁烯酸类衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种（E）

【技术实现步骤摘要】
（E）
‑4‑
芳基
‑
2,2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，属于医药中间体及有机合成


技术介绍

[0002]偕二氟烯丙基结构单元普遍存在于生物活性分子中，氟的特殊性质赋予了它们某些药物的特性，包括增强亲脂性和代谢稳定性等，使其能够成为潜在的候选药物（Hagmann, W. K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4359.）。过渡金属催化的偶联反应是构建碳碳键最有效的方法之一，能够被广泛的应用于复杂药物和天然产物的合成（Nicolaou, K. C., Bulger, P. G., Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442; Dounay, A. B., Overman, L. E. Chem. Rev. 2003, 103, 2945; Graening, T., Schmalz, H.
‑
G. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2580; Nicolaou, K. C., Bulger, P. G., Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490; Magano, J., Dunetz, J. R. Chem. Rev. 2011, 111, 2177.），目前构建偕二氟烯丙基化合物主要依赖这种方式，特别是过渡金属催化氧化还原中性的交叉偶联反应（Q.
‑
Q. Min, Z. Yin, Z. Feng, W.
‑
H. Guo, X. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230; Y.
‑
T. He, Q. Wang, L.
‑
H. Li, X.
‑
Y. Liu, P.
‑
F. Xu, Y.
‑
M. Liang, Org. Lett. 2015, 17, 5188.）。
[0003]然而这些合成方法很大程度上存在一些缺点，例如需要敏感的有机金属试剂亦或是需要昂贵的过渡金属作为催化剂，相比之下还原偶联反应因其避免使用不稳定有机金属试剂而得到了迅速发展（Weix, D. J. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767.; Poremba, K. E.; Dibrell, S. E.; Reisman, S. E. ACS Catal. 2020, 10, 8237.; Liu, J.; Ye, Y.; Sessler, J. L.; Gong, H. Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1833.），使用该方式构建偕二氟烯丙基化合物具有操作简单、步骤经济等特点，不过目前这种方法由于使用当量过渡金属Cu而存在一定的局限性。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中合成偕二氟烯丙基化合物的问题，本专利技术提供了一种高效的（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，该方法使用贱金属作为催化剂合成偕二氟烯丙基化合物，本专利技术方法是将（E）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂A、催化剂B、配体、添加剂加入溶剂中得到反应体系，在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h，然后加入2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂，继续在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，再分离提纯即得（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物。
[0005]所述反应体系中（E）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂A、催化剂B、配体、添加剂、溶剂的摩尔比为1:（1~4）:（1~4）:（0.05~0.3）:（0.01~0.1）:（0.1~0.3）:（1~4）:（10~100），其中2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物首次添加量为总摩尔量的
25~75%，还原剂的首次添加量为总摩尔量的25~75%。
[0006]所述催化剂A为氯化亚铁、氯化铁、醋酸亚铁、草酸亚铁、乙酰丙酮亚铁或三氟甲磺酸铁。
[0007]所述催化剂B为碘化亚铜、三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮镍、溴化镍、双（乙腈）二氯化钯或双（二亚芐基丙酮）钯。
[0008]所述还原剂为锰、锌、镁、锰、铁或铟。
[0009]所述配体为三苯基膦、4，5
‑
双二苯基膦
‑
9，9
‑
二甲基氧杂蒽、2
‑
二环己基膦
‑2’
，4
’
，6
’‑
三异丙基联苯、2
‑
二环己基膦
‑2’
，6
’‑
二甲氧基联苯或双（二苯基膦）甲烷。
[0010]所述添加剂为氯化镁、氯化铵、碘化钠、溴化钾、氟化钾或氯化锂。
[0011]所述溶剂为甲苯、乙腈、1，4
‑
二氧六环、N，N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。
[0012]所述保护气氛为氩气或氮气。
[0013]本专利技术合成的（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物包括（E）
‑4‑
苯基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（E）
‑4‑
（4
’‑
甲基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（E）
‑4‑
（4
’‑
异丙基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（E）
‑4‑
（4
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸乙酯、（E）
‑4‑
（3
’‑
甲氧基苯基）
‑
2，2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，其特征在于：将（E）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂A、催化剂B、配体、添加剂加入溶剂中得到反应体系，在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h，然后加入2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂，继续在保护气氛、50℃~100℃下反应6~12h后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产品，再分离提纯即得（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物。2.根据权利要求1所述的（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，其特征在于：反应体系中（E）
‑1‑
芳基
‑2‑
溴乙烯、2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物、还原剂、催化剂A、催化剂B、配体、添加剂、溶剂的摩尔比为1:（1~4）:（1~4）:（0.05~0.3）:（0.01~0.1）:（0.1~0.3）:（1~4）:（10~100）。3.根据权利要求2所述的（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，其特征在于：2，2
‑
二氟
‑2‑
溴乙酸类衍生物首次添加量为总摩尔量的25~75%，还原剂的首次添加量为总摩尔量的25~75%。4.根据权利要求1所述的（E）
‑4‑
芳基
‑
2，2
‑
二氟
‑3‑
丁烯酸类衍生物的制备方法，其特征在于：催化剂A为氯化亚铁、氯化铁、醋酸亚铁、草酸亚铁、乙酰丙酮亚铁或三氟甲磺酸铁。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦贵平，李涛，江玉波，肖铁波，罗于航，吴泽锋，
申请(专利权)人：昆明理工大学，
类型：发明
国别省市：