一种α-氟代丙烯酸酯的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，公开了一种α

【技术实现步骤摘要】
一种
α
‑
氟代丙烯酸酯的合成方法


[0001]本专利技术涉及化合物制备，属于有机合成领域。具体涉及α
‑
氟代丙烯酸酯的合成方法。

技术介绍

[0002]α
‑
氟代丙烯酸酯是一类重要的有机结构骨架，广泛存在与各类生物活性分子和药物分子中，如止痛药Analgesic，抗痉挛药Anticonvusant，呼吸系统药物Respiratory drug，抗肿瘤药Antitumor agents，抗炎药anti
‑
inflammatory agents，抗感染药Anti
‑
infectious，(式1)。因此α
‑
氟代丙烯酸酯的合成具有极其重要的价值。
[0003][0004]式1.含有α
‑
氟代内烯酸的活性药物分子
[0005]目前α
‑
氟代丙烯酸酯的合成主要有两类方法，传统的有机合成反应和过渡金属催化方法。如式(1)所报道的方法用二溴氟乙酸乙酯与醛类化合物在4当量二乙基锌的反应条件下合成α
‑
氟代丙烯酸酯(J.Org.Chem.2009，74， 4124
‑
4131)，该方法需要使用过量的二乙基锌(Et2Zn)，而二乙基锌不但价格昂贵，并且是一类管制试剂，遇空气、氧化剂能自燃爆炸，大量合成非常危险，并且二溴氟乙酸乙酯价格也很昂贵。
[0006][0007]式(2)所报道的方法所用原料合成麻烦(K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65， 2800)，而且需要三步过程，并且还需要使用碱性很强的二异丙基氨基锂(LDA)，价格昂贵的间氯过氧苯甲酸(m
‑
CPBA)和具有强刺激性和腐蚀性的管制试剂磺酰氯(SO2Cl2)。因此该方法合成成本高、需要使用价格昂贵的试剂及强刺激性的磺酰氯。
[0008][0009]式(3)所报道的方法用2
‑
氟
‑2‑
磷酰基乙酸三乙酯与醛类化合物在丁基锂 (n
‑
BuLi)的促进下合成α
‑
氟代丙烯酸酯。丁基锂碱性强对水和空气敏感，遇空气极易自燃，并
且反应需要很低的温度，操作麻烦且危险，合成经济成本大，应用价值有限(Tetrahedron Lett.2003，44，3987)。
[0010][0011]式(4)所报道的方法用2
‑
(三甲基硅基)2
‑
氟乙酸乙酯和醛在强碱LDA低温下反应，LDA碱性强对水和空气敏感，操作麻烦，并且2
‑
(三甲基硅基)2
‑
氟乙酸乙酯昂贵，需要预先合成，且合成困难(J.Org.Chem.1990，55，4782)。因此该方法合成成本大。
[0012][0013]式(5)所报道的方法需要预先合成原料，并且原料合成困难，价格昂贵，合成成本大，实际合成应用价值有限(Adv.Synth.Catal.2008，350，1823)。
[0014][0015]式(6)是John Kallikat Augustine在Org.Biomol.Chem.，2013，11， 8065
‑
8072上报道的方法，该方法用氟乙酸乙酯与醛类化合物在四氯化钛的促进下合成α
‑
氟代丙烯酸酯，然而氟乙酸乙酯毒性大，属于高毒试剂。并且四氯化钛的毒性高，具有强烈刺激作用，可引起局部灼伤、化学性结膜炎、角膜炎、角膜混浊，亦可引起上呼吸道炎症及肺炎，是一类管制药品。
[0016][0017]式(7)所报道的方法用2
‑
氟
‑2‑
磷酰基乙酸三乙酯与醛类化合物在1当量无水溴化镁和三乙胺的条件下合成α
‑
氟代丙烯酸酯，而无水溴化镁的合成需要使用毒性很大的液溴，Mg和Br2反应剧烈放热，并且无水溴化镁有强吸水性，极易吸水潮解、变质，不易保存。无水溴化镁价格昂贵，商业化价格1克需要200 元。因此用该方法大量制备α
‑
氟代丙烯酸酯成本非常高。反应结束后需要固液分离，工业上合成操作麻烦。并且得到的产物烯烃选择性低，反式产物比顺式产物比例只有7∶1，产物需要分离，分离困难。且该方法只适用于单取代的苯甲醛类底物，反应适用底物少(Chem.Sci.2013，4，1674
‑
1679)。
[0018][0019]式(8)所报道的方法用2
‑
氟
‑3‑
氧代
‑3‑
苯丙酸乙酯与醛类化合物在当量碳酸铯的条件下合成α
‑
氟代丙烯酸酯。而2
‑
氟
‑3‑
氧代
‑3‑
苯丙酸乙酯价格昂贵，需要预先合成，且合成中需要使用价格较贵的selectfluor或者毒性很大的氟气。另外该方法需要使用当量的碳酸铯，碳酸铯碱性强、价格贵。工业合成需要固液分离，操作麻烦。因此该反应是一个两步
的过程，合成麻烦，成本大 (Synlett 2015，26，127
‑
132)。
[0020][0021]上述所述是一些合成α
‑
氟代丙烯酸酯的传统合成方法，近来过渡金属催化合成α
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氟代丙烯酸酯的一些反应被研究者报道。如Samuel Couve
‑
Bonnaire报道的芳基碘苯和2
‑
氟丙烯酸甲酯在三氟乙酸钯催化下的偶联反应(式9)，三氟乙酸钯价格昂贵，并且该反应需要使用2个当量的碳酸银，碳酸银价格贵，属于贵金属。因此该方法合成成本大，应用价值有限(Org.Lett.2016，18， 540
‑
543)。
[0022][0023]2019年Yu Da
‑
Gang等人报道了铜催化谐二氟烯烃和二氧化碳的反应，用于合成α
‑
氟代丙烯酸酯(式10)。该反应需要使用3.5个当量的叔丁醇锂和1.5 个当量的联硼酯，叔丁醇锂碱性强，价格贵。同时，联硼酯价格也比较昂贵，反应成本比较大。另外谐二氟烯烃需要预先从醛类化合物制备，因此该反应需要两步反应(ACS Catal.2019，9，6987
‑
6992)。
[0024][0025]α
‑
氟代丙烯酸酯在药物活性分子中有着广泛的存在，α
‑
氟代丙烯酸酯的高效、便捷、经济的合成有着巨大的价值。而前人合成α
‑
氟代丙烯酸酯的方法都有很大的缺点。反应条件苛刻、需要使用毒性很大的试剂、昂贵金属催化剂及当量的添加剂，合成成本大，操作危险。

技术实现思路

[0026]本专利技术针对α
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氟代丙烯酸酯现有合成方法中存在的缺点，反应条件苛刻、需要使用毒性很大的试剂、昂贵金属催化剂等缺点。本专利技术提供一种操作简单、原料便宜、无需使用昂贵的毒性大的试本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α
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氟代丙烯酸酯的合成方法，其特征在于：以醛与氟丙二酸二乙酯为原料，在氯化镁、N，N
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二异丙基乙胺和微波加热条件下，于四氢呋喃溶剂中按下述反应式进行反应，得到具有通式(I)的Z构型α
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氟代丙烯酸酯化合物：其中R为芳基或者烯基取代基；DIPEA为N，N
‑
二异丙基乙胺。2.根据权利要求1所述的一种α
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氟代丙烯酸酯的合成方法，其特征在于：所述氯化镁的物质的量为醛的物质的量的1倍。3.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆晓雨，葛梦圆，陈星珂，
申请(专利权)人：滁州学院，
类型：发明
国别省市：