制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法技术

本发明专利技术涉及制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法。更具体地，本发明专利技术涉及制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法，其包括：i)将脂肪酸或甘油三酯加入分散相；以及ii)使用微流控法制备微球。本发明专利技术的用于制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法能够有效地用于制备其中稳定包封高含量的阿哌沙班的微球。其中稳定包封高含量的阿哌沙班的微球。其中稳定包封高含量的阿哌沙班的微球。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法


[0001]本专利技术涉及制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法。更具体地，本专利技术涉及制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法，其包括：i)将脂肪酸或甘油三酯加入分散相；以及ii)使用微流控法制备微球。

技术介绍

[0002]阿哌沙班是通过在凝血步骤中选择性地抑制凝血因子Xa来防止血块和凝血的形成的药物。口服给予阿哌沙班，用于以下目的：防止接受过髋关节或膝关节置换的成年患者的静脉血栓栓塞，降低患有非瓣膜心房颤动的患者中风和全身栓塞的风险，以及治疗深静脉血栓形成和肺栓塞并降低其复发的风险。
[0003]然而，当口服给予阿哌沙班时，阿哌沙班的低水溶性抑制其体内的吸收，并且因此已知具有大约50％的生物利用度。另外，关于阿哌沙班，其是口服给予的非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)中的一种，胃肠道出血可能由以下组合的机制引起：1)全身抗凝效应，2)局部抗凝效应，3)局部直接腐蚀作用，和4)非凝固相关的局部生物作用等，或在口服给药后，阿哌沙班在肠道中以活性形式存在，以便发挥抗凝作用，这可能导致肠道中各种损伤出血。因此，亟需新的给药途径来克服阿哌沙班的低生物利用度并减少胃肠道出血。
[0004]关于寻找现有口服给药药物的新型给药途径，基于生物相容性聚合物的微球具有优势：因为它们通常被制成用于肌内或皮下给药的注射剂，所以能够将药物包封在其中，并且在体内注射之后微球逐渐并完全降解，从而100％释放药物，并且因此能够长时间保持药物的体内有效浓度。
[0005]因此，在将阿哌沙班包封到基于生物相容性聚合物的微球中的情况下，能够将阿哌沙班的给药途径从常规口服给药改变为用于肌内或皮下给药的注射，并且因此预期改善生物利用度。
[0006]微球的已知制备方法包括i)溶剂蒸发法、ii)喷雾干燥法、iii)溶剂提取法，iv)微流控法(Biomaterials,1989,10(8)557
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563；Journal of microencapsulation,2004,21(2)203
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211；Journal of Controlled Release,1997,47(3)233
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245；Journal of Bioactive and Compatible Polymers,2014,29(4)318
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329)。然而，从未使用上述制备方法将阿哌沙班开发为微球制剂。此外，制备负载阿哌沙班的微球的方法至今也不是已知的。
[0007]专利技术的公开
[0008]技术问题
[0009]本专利技术人为开发制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法取得了广泛的成果，并且因此已证实，当通过将脂肪酸或甘油三酯加入分散相并使用微流控法来制备微球时，能够制备其中稳定包封高含量的阿哌沙班的微球，从而完成本专利技术。
[0010]问题的解决方案
[0011]本专利技术的目的是提供制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法，其包括：
[0012]i)将脂肪酸或甘油三酯加入分散相；以及
[0013]ii)使用微流控方法制备微球。
[0014]专利技术的有益效果
[0015]本专利技术的制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法能够有效地用于制备其中稳定包封高含量的阿哌沙班的微球。
[0016]附图简要说明
[0017]图1是在分别向非卤素有机溶剂乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯和乙醇中添加阿哌沙班然后搅拌之后用数码相机拍摄的图像。
[0018]图2示出了在将阿哌沙班溶解于二氯甲烷之后立即和12小时后用数码相机拍摄的图像。
[0019]图3示出了将阿哌沙班溶解于二氯甲烷之后12小时形成的晶体的光学显微镜图像。
[0020]图4是实验例3
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1中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(比较例1)的光学显微镜图像。
[0021]图5是实验例3
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2中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(比较例2)的光学显微镜图像。
[0022]图6是实验例4中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(比较例3)的光学显微镜图像。
[0023]图7是实验例5
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1中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(实施例1)的光学显微镜图像。
[0024]图8是实验例5
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2中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(实施例2)的光学显微镜图像。
[0025]图9是实验例5
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3中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(实施例3)的光学显微镜图像。
[0026]图10是实验例5
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4中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(实施例4)的光学显微镜图像。
[0027]图11是实验例5
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5中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(实施例5)的光学显微镜图像。
[0028]图12是实验例5
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6中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(实施例6)的光学显微镜图像。
[0029]图13是实验例5
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7中制备的基于聚合物的负载阿哌沙班的微球(实施例7)的光学显微镜图像。
[0030]实施专利技术的最佳方式
[0031]为了实现所述目的，本专利技术的一方面提供了制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法，其包括：i)将脂肪酸或甘油三酯加入分散相；以及ii)使用微流控法制备微球。
[0032]具体地，本专利技术的一个方面可以提供制备用于缓释的注射形式的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法，其包括以上步骤。
[0033]如本文所用，术语“阿哌沙班”系指具有化学式1的结构的化合物。阿哌沙班在该结
构中具有三个酰胺，并且具有酰胺的固有偶极结构。因此，阿哌沙班能够形成由N
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H
…
O组成的分子间氢键，并且因此能够在质子供体或质子受体存在时在合适的溶剂中形成共沉淀物，或者还能够在阿哌沙班分子之间形成分子间氢键。因此，即使当仅阿哌沙班溶解时，也可以在一定时间段之后形成晶体。
[0034][化学式1][0035][0036]由于这种药物结晶的现象显著降低了微球体中药物的含量，并且由于没有办法从其中包封药物的微球中完全去除在制备微球期间产生的药物晶体，所以有必要在制备微球期间防止晶体的形成。
[0037]诸如阿哌沙班的疏水性药物通常具有在制备微球期间沉淀以形成晶体的倾向。在这种情况下，可以通过使用高浓度/高粘度聚合物溶液、减少添加的药物量、改变有机溶剂的类型或降低溶剂的挥发温度来防止晶体的沉淀。应用这些方法以减少药物与水之间的接触概率并控制聚合物固化的速率，从而允许药物物理地包封在微球中。
[0038]考虑阿哌沙班的推荐日剂量和从微球释放药物的总持续时间，为开发用于缓释本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备用于缓释可注射制剂的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法，其包括：i)将脂肪酸或甘油三酯加入分散相；以及ii)使用微流控法制备微球。2.如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸是具有一个或多个羧基的C
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脂肪酸。3.如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸是硬脂酸或月桂...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑斗溶，李尙徽，金美净，金预知，朴宰亨，
申请(专利权)人：HLB制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：