用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球制造技术

本发明专利技术涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。具体地，本发明专利技术涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂，以及基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物显示出优异的稳定性，并且因此能够用于制备负载阿哌沙班的微球。此外，基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球能够包含在用作治疗剂的药物组合物中，因为能够将阿哌沙班稳定地高含量包封在其中，并且能够抑制其初始药物释放。并且能够抑制其初始药物释放。并且能够抑制其初始药物释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球


[0001]本专利技术涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物和由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。具体地，本专利技术涉及用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂，以及由其制备的基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。

技术介绍

[0002]已将向患者连续给予的药物开发为缓释注射剂，以便增强向患者给药的便利性。例如，对于脂质体或纳米颗粒，在体内1周内完成药物释放，并且对于由诸如聚乳酸
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羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)的合成聚合物组成的微球，根据聚合物的组成、微粒的形式、药物的溶解度和制备微球的方法，在体内注射后1周至18个月内完成药物释放。因此，长效可注射制剂具有当向患者给药时将体内药物浓度在有效范围内维持很长时间的优点，并且因此已经主要开发出用于治疗诸如痴呆、糖尿病、帕金森病等需要连续给药的疾病的长效可注射制剂。此外，除了通过连续维持药物的体内有效浓度来增加给药的便利性(减少剂量频率)之外，为了改变给药途径、减少药物的副作用以及提供局部药物治疗等，已开发出长效可注射制剂。
[0003]为了使用PLGA、PLA或PCL来开发此类微球制剂，应考虑药物的物理特性、药物的剂量、药物和聚合物的物理化学相容性以及药物在有机溶剂相中的溶解度。即使当考虑所有上述因素时，制剂的药物释放模式也可能受制备方法的类型和过程参数的影响。
[0004]阿哌沙班是活性药物成分，其给药用于以下目的：防止接受过髋关节或膝关节置换手术的成年患者的静脉血栓栓塞，降低患有非瓣膜心房颤动的患者中风和全身栓塞的风险，以及治疗深静脉血栓形成和肺栓塞并降低其复发的风险。每一适应证的建议给药持续时间如下：针对髋关节置换32天至38天，针对膝关节置换10天至14天，患有非瓣膜心房颤动的患者推荐连续给药以防止中风和全身栓塞，用于治疗深静脉血栓形成和肺栓塞7天，以及为降低深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险推荐超过6个月的长期给药。因此，在根据如上所述的每一适应证推荐连续给予阿哌沙班的情况下，尽管阿哌沙班在开发成长效注射剂时在增加患者便利性方面可能具有很大的优点，但其从未开发成能够使用诸如PLGA、PLA、或PCL的聚合物来制备的微球制剂。这是因为如果阿哌沙班在卤素有机溶剂(即通常用于制备微球的溶剂)中溶解，则药物随时间在溶液中再沉淀，因此不能大规模生产以用于工业应用，而且药物在暴露或分散到水性相时快速形成晶体。
[0005]通常，初始突释被认为是基于PLGA、PLA或PCL的微球最严重的问题。基于生物相容性聚合物的微球主要经由皮下或肌内注射向患者给药，并且根据注射部位和针穿透深度可能经常发生局部出血。阿哌沙班选择性地抑制凝血步骤中的因子Xa，从而防止血块形成。因此，当阿哌沙班通过初始突释从微球释放时，由于注射部位周围的出血能够形成局部肿块。
因此，为了开发可注射的负载阿哌沙班的微球，需要减少注射初始30分钟内释放(下文称为初始药物释放或初始突释)的药物的量，这时在注射部位周围完成止血。初始突释由于药物扩散而发生，该药物扩散由微球内部和外部水性相之间的渗透压差和微球的内部结构中形成的微水通道引起。为了解决这个问题，通常使用孔闭合技术(Journal of Controlled Release 112(2006)167
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174)。然而，在阿哌沙班的情况下，在微球形成步骤中可能不形成多孔微球表面，并且因此，不能通过上述技术抑制阿哌沙班的快速初始释放。
[0006]专利技术的公开
[0007]技术问题
[0008]本专利技术人已经研究了用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其能够表现出稳定的药物包封和减少的初始突释。此外，在本专利技术的分散相中防止阿哌沙班再沉淀。
[0009]作为结果，当脂肪酸或甘油三酯加入到分散相的组合物以制备负载阿哌沙班的微球时，确认了该组合物表现出优异的稳定性，将阿哌沙班稳定地高含量包封到微球中，并且确认了降低了阿哌沙班从由制备的基于生物相容性聚合物的微球中的初始药物释放，从而完成本专利技术。
[0010]问题的解决方案
[0011]本专利技术的目的是提供用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包括：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂。
[0012]本专利技术的另一目的是提供基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
[0013]本专利技术的又一目的是提供药物组合物，其包含基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球。
[0014]有益效果
[0015]用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物显示出优异的稳定性，并且因此能够用于制备负载阿哌沙班的微球。此外，基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球能够包含在用作治疗剂的药物组合物中，因为能够将阿哌沙班稳定地高含量包封在其中，并且能够抑制其初始药物释放。
[0016]附图简要说明
[0017]图1是在分别向非卤素有机溶剂乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯和乙醇中添加阿哌沙班然后搅拌之后用数码相机拍摄的图像。
[0018]图2示出了在将阿哌沙班溶于二氯甲烷之后立即和12小时后用数码相机拍摄的图像。
[0019]图3示出了在光学显微镜下观察到的将阿哌沙班溶于二氯甲烷之后12小时形成的阿哌沙班晶体的图像。
[0020]图4示出了将阿哌沙班和聚合物溶于二氯甲烷之后0、15和30分钟用数码相机拍摄的图像。
[0021]图5示出了在光学显微镜下观察到的在二氯甲烷中溶解阿哌沙班和聚合物之后形成的聚合物
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阿哌沙班沉淀物的图像。
[0022]图6示出了将阿哌沙班、脂肪酸(硬脂酸)和聚合物溶于二氯甲烷之后0分钟和6小时用数码相机拍摄的图像。
[0023]图7示出了将阿哌沙班、脂肪酸(月桂酸)和聚合物溶于二氯甲烷之后0分钟和6小时用数码相机拍摄的图像。
[0024]图8示出了将阿哌沙班和聚合物溶于二氯甲烷之后0、15、30和45分钟用数码相机拍摄的图像。
[0025]图9示出了图像，其表明用于根据阿哌沙班与脂肪酸(硬脂酸)的摩尔比制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性。
[0026]图10示出了图像，其表明用于根据阿哌沙班与脂肪酸(月桂酸)的摩尔比制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物的稳定性。
[0027]图11是通过溶剂挥发法制备的负载阿哌沙班的微球的光学显微镜图像，其使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组合物(药物+聚合物+卤素有机溶剂)。
[0028]图12是通过微流控法制备的负载阿哌沙班的微球的光学显微镜图像，其使用用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的通常的组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备负载阿哌沙班的微球的分散相的组合物，其包含：i)阿哌沙班或其药物可接受的盐；ii)生物相容性聚合物；iii)脂肪酸或甘油三酯；以及iv)卤素有机溶剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中包含相对于所述生物相容性聚合物10％至50％重量比的量的所述阿哌沙班或其药物可接受的盐。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物相容性聚合物是聚酯。4.如权利要求3所述的组合物，其中所述聚酯选自聚乳酸
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羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)和聚己内酯(PCL)中的任一种或多种。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述聚乳酸
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羟基乙酸共聚物中丙交酯与乙交酯的平均比率为50:50至95:5。6.如权利要求1所述的组合物，其中包含相对于所述卤素有机溶剂5w/v％至30w/v％的量的所述生物相容性聚合物。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸是具有一个或多个羧基的C
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脂肪酸。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述脂肪酸是硬脂酸或月桂酸。9.如权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三酯由甘油和具有至少10个碳原子的三个脂肪酸经由酯键形成。10.如权利要求9所述的组合物，其中所述甘油三酯为甘油三月桂酸酯。11.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑斗溶，李尙徽，金美净，金预知，朴宰亨，
申请(专利权)人：HLB制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：