一种新的抗肿瘤环肽类活性分子、制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种新的抗肿瘤环肽类活性分子、制备方法及应用；结构简式：GX1X2X3X4X5X6X7LKKX8L.NH2(I)，X1为苯丙氨酸或(2R)

【技术实现步骤摘要】
一种新的抗肿瘤环肽类活性分子、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种新的抗肿瘤环肽类活性分子、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]据世界卫生组织2018年的统计数据显示，癌症是导致人类死亡的主要原因，其缩短了预期寿命，严重威胁着人类的生命健康。随着肿瘤生物学和分子药理学的不断发展，已制备成功多种类型的抗肿瘤药物。但在药物的应用过程中，出现了多种临床不良反应，如胃肠道反应、肝肾功能损害以及骨髓抑制等，大大限制了其在临床上的应用。研究发现，多肽类药物具有独特的化学结构，出色的生物相容性，多样化的生物活性，潜在的抗癌活性，以及易于化学修饰的特性，受到了越来越多的关注。
[0003]抗菌肽macropin(MAC
‑
1,GFGMALKLLKKVL.NH2)首先是从黄顶蜂毒液中分离出来的一种由13个氨基酸所组成的阳离子的、两亲的α
‑
螺旋细胞穿透肽。研究发现 MAC
‑
1具有抗菌，抗肿瘤及抗溶血等生物活性。然而，天然直链多肽的固有属性制约了其进一步的临床应用开发，如稳定性差，易被酶解，细胞透膜能力差等。因此，对MAC
‑
1进一步修饰以提高其稳定性和透膜性具有重要的临床应用前景。研究表明，通过化学手段对直链多肽的侧链进行修饰可增强直链多肽的α螺旋构型，能增加多肽透膜能力和酶稳定性，该方法是当前解决线性多肽成药性差的一种有效的方法。其中，以订书化环合修饰策略应用最为广泛，通过特定氨基酸侧链戊烯基发生烯烃复分解反应进行环合，能有效改善直链多肽稳定性差和α螺旋度低，并提高酶耐受性和细胞渗透率。因此，本专利技术采用订书化环合修饰策略设计并合成了一系列新型 MAC
‑
1环肽类活性分子，旨在增强其细胞渗透性，提高酶稳定性和抗肿瘤活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供了一种一类新的抗肿瘤环肽类活性分子，并验证其具有抑制MCF
‑
7、K562、U251、HepG2等癌细胞活性的作用，为制备相关抗癌药物奠定基础。
[0005]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0006]本专利技术涉及一种新的抗肿瘤环肽类活性分子，结构简式如下：
[0007]GX1X2X3X4X5X6X7LKKX8L.NH2
ꢀꢀꢀ
(I)，
[0008]其中，
[0009]X1为苯丙氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；
[0010]X2为甘氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；
[0011]X3为蛋氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；
[0012]X4为丙氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；
[0013]X5为亮氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；
[0014]X6为赖氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；
[0015]X7为亮氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；
[0016]X8为缬氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸。
[0017]式(I)中，多肽的N末端的氨基和C末端的羧基以及氨基酸侧链基团可以不进行修饰，也可以在基本不影响本专利技术多肽活性的前提下进行修饰，如形成“药学上可接受的酯”。N末端氨基基团的修饰包括但不限于脱
‑
氨基、N
‑
低级烷基、N
‑
二低级烷基和 N
‑
酰基修饰。C末端羧基基团的修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰。本专利技术多肽N末端的氨基进行乙酰化修饰，即是
‑
Ac，C末端的羧基进行酰胺化修饰，即是
‑
NH2。
[0018]本专利技术所使用的多肽及氨基酸和化学基团的表示方法均为所属领域公认的表示方法。其中氨基酸的缩写可参照表1。特殊氨基酸结构可参照表2。在本专利技术中氨基酸指 L
‑
型的氨基酸。
[0019]表1
[0020][0021][0022]表2
[0023]氨基酸缩写(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸S5(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑9‑
癸烯酸R8[0024]“药物上可接受的盐”指一些小分子酸性或碱性化合物与多肽形成的盐，一般能够增加多肽的溶解性，所形成的盐基本上不改变多肽的活性。例如，通常能与本专利技术多肽形成盐的酸有盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸等；能与本专利技术多肽形成盐的碱有碱金属或碱土金属的氢氧化物、铵、碳酸盐等。
[0025]本专利技术还涉及一种新的抗肿瘤环肽类活性分子的制备方法，包括如下步骤：将结构简式中成对的(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑9‑
癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合，即可。
[0026]本专利技术还涉及一种新的抗肿瘤环肽类活性分子的应用，用于抗肿瘤药物的制备，本专利技术所述的抗肿瘤环肽类活性分子具有抑制MCF
‑
7、K562、U251、HepG2等癌细胞活性。本专利技术抗肿瘤环肽类活性分子的抗肿瘤作用通过细胞学实验如CCK
‑
8法。通过该试验，最终证明本专利技术所涉及的式(I)环肽类活性分子都具有体外抗肿瘤作用。
[0027]更进一步地，本专利技术还涉及含有式(I)结构的多肽片段的组合物，其可用于抗肿瘤治疗药物的制备。该组合物含有本专利技术的环肽类活性分子中的一种或多种，优选含一种。该组合物含有一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，优选为单位剂量形式，如片
剂、膜剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释放形式)、粉剂、颗粒剂、糖浆剂或乳液剂、消毒的注射用溶液、悬浮液或冻干粉末针剂、气雾剂或液体喷剂、滴剂自动注射装置或栓剂。(经冷冻冻干机干燥后的冻干粉或各种剂型)上述活性药物组分(本专利技术环肽类活性分子)可以与一种无毒的药物学可接受的惰性载体组合在一起，如乙醇、甘油、水或其组合。本专利技术式(I)的环肽类活性分子使用消毒的注射用水溶液。
[0028]本专利技术的组合物的给药方式为：口服、直肠、舌下、肺部、透皮、离本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新的抗肿瘤环肽类活性分子，其特征在于，结构简式如下：GX1X2X3X4X5X6X7LKKX8L.NH2
ꢀꢀꢀꢀ
(I)，其中，X1为苯丙氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；X2为甘氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；X3为蛋氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；X4为丙氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；X5为亮氨酸或(2R)
‑2‑
氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸；X6为赖氨酸或(2R)

【专利技术属性】
技术研发人员：李英华，胡宏岗，何世鹏，陈宝宝，丛薇，汤华，高飞，李华强，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：