大麻二酚药物组合物制造技术

本文公开包含大麻二酚的水性药物组合物，制造所述组合物的方法和使用所述药物组合物的治疗方法。的治疗方法。的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大麻二酚药物组合物
[0001]本申请要求2019年4月5日申请的美国临时专利申请第62/830,352号的优先权，所述临时专利申请以全文引用的方式并入本文中。
[0002]本公开提供包含大麻二酚的药物组合物，和治疗疼痛或神经病症的方法，其包括施用所述药物组合物。

技术介绍

[0003]大麻二酚(CBD)为大麻植物的植物源性大麻素组分，于1940年首次被分离出来(Boggs等人,《神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)》2017,43(1),142
‑
154)。CBD具有以下结构：
[0004][0005]CBD已显示充当CB1和CB2受体的间接拮抗剂、GPR55(一种在脑部中表达的G蛋白偶联受体)的拮抗剂和GPR3、GPR6和GPR12的反激动剂、血清素5
‑
HT
1A
受体的部分激动剂以及μ和δ
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阿片受体的别构调节剂。已研究CBD作为改善一系列病症的一种或多种症状的治疗，所述病症包括疼痛(如神经病理性疼痛或癌症相关疼痛)、痉挛、焦虑症、认知障碍、运动障碍、癫痫(包括儿童癫痫，如兰诺克斯综合征(Lennox
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Gastaut syndrome)或Dravet综合征)和痴呆(包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies；DLB)、帕金森氏病(Parkinson
′
s disease)、额颞叶型痴呆或亨廷顿氏病(Huntington
′
s disease))。
[0006]CBD作为(口服溶液，100mg/mL)在美国得到FDA的批准，用于治疗与兰诺克斯综合征或Dravet综合征相关的癫痫，并在英国和其它国家以商标名(CBD和
△9‑
四氢大麻酚(THC)的1:1混合物)得到批准，用于治疗多发性硬化症所导致的痉挛。
[0007]CBD几乎不溶于水(0.013mg/mL)。水溶性差的原料药在药物递送的情形下存在问题。药剂的水溶性会影响各种药代动力学和药效学特性，如吸收率、分布、T
max
、C
max
和清除率。此类化合物通常展现出较低和/或可变的吸收率和生物可用性。较差的药效学特性会限制药剂的治疗效果和治疗灵活性。
[0008]水溶性差也会使药品的制造变得复杂，并可能导致配方中原料药的量的变化，或导致药品在储存过程中的稳定性降低或不一致。
[0009]为了对抗这些问题，难溶性原料药通常被配制为悬浮液。因此，水溶性不佳的原料药一般以悬浮液或以用于复溶的粉末形式出售，其往往由于需要护理人员或患者进行单独的分散步骤而不甚理想。即使是悬浮液也可能需要医护人员和护理人员的特殊处理。另外，需要施用大剂量的原料药以达到足够的暴露，产生所需的治疗效果。然而，较大剂量的施用
与非所期望的副作用的风险增加相关，包括可归因于药物的可变暴露以及配方中使用的高含量增溶剂或辅助溶剂的副作用，这可能会导致刺激、过敏反应、毒性或其它安全风险。
[0010]因此，所属领域中需要开发包含CBD的新型药物组合物。本公开旨在满足这一需要和/或提供其它益处，或至少向公众提供适用的选择。本公开中所包括的某些实施方式为不含有机溶剂并且包括有限浓度的赋形剂的包含CBD的药物配制物。
[0011]提供以下示范性实施方式。一个实施方式中为一种水性药物组合物，其包含大麻二酚(CBD)、第一表面活性剂和第二表面活性剂，其中所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂不同。在一些方面，组合物中CBD与第一表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。在一些方面，组合物中第一表面活性剂与第二表面活性剂的重量比为约5:1至约1:5。在一些方面，组合物有约0.01至约15％CBD w/v(g/mL)。在一些方面，组合物为CBD浓缩物，并且包含约4％至约12％CBD w/v(g/mL)。在一些方面，组合物为CBD稀释浓缩物，并且包含约0.01％至约0.5％CBD w/v(g/mL)。在一个实施方式中，组合物中水的重量百分比为约50％至约99.95％。在一个实施方式中，CBD浓缩物组合物中水的重量百分比在约80％至约95％范围内。在一个实施方式中，CBD稀释浓缩物组合物中水的重量百分比在约95％至99.95％范围内。在一些实施方式中，药物组合物不含有机溶剂。
[0012]在另一实施方式中，本公开提供一种制造水性CBD药物组合物的方法，其包括：将CBD与第一表面活性剂、水和有机溶剂合并以形成第一溶液；从所述第一溶液去除所述有机溶剂以形成第二溶液；并且将第二表面活性剂添加到所述第二溶液中以获得CBD浓缩物。在一些方面，本公开提供一种制造CBD稀释浓缩物的方法，其包括用稀释剂稀释CBD浓缩物。在一些方面，制造方法包括过滤CBD浓缩物。
[0013]在一个实施方式中，水性药物组合物、CBD浓缩物、CBD稀释浓缩物、第一溶液或第二溶液为溶液。在一些方面，水性药物组合物、CBD浓缩物、CBD稀释浓缩物、第一溶液或第二溶液为胶束溶液。在一些方面，水性药物组合物、CBD浓缩物、CBD稀释浓缩物、第一溶液或第二溶液为胶束悬浮液。
[0014]在另一实施方式中，本公开提供一种治疗有需要的个体的病况、疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所述的包含CBD的水性药物组合物。在一些方面，所述方法包括稀释CBD浓缩物以形成CBD稀释浓缩物，并向所述个体施用治疗有效量的所述CBD稀释浓缩物。
[0015]此外，具体地公开了以下实施方式。实施方式1为一种水性组合物，其包含大麻二酚(CBD)、第一表面活性剂和第二表面活性剂，其中所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂不同。
[0016]实施方式2为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。
[0017]实施方式2a为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约1:5至约1:4。
[0018]实施方式2b为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约1:4至约1:3。
[0019]实施方式2c为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约1:3至约1:2。
[0020]实施方式2d为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约1:2至约1:1。
[0021]实施方式2e为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约1:1至约2:1。
[0022]实施方式2f为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约2:1至约3:1。
[0023]实施方式2g为实施方式1的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约3:1至约4:1。
[0024]实施方式2h为实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种水性组合物，其包含大麻二酚(CBD)、第一表面活性剂和第二表面活性剂，其中所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂不同。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第一表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物中所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的重量比为约5:1至约1:5。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物中CBD与所述第二表面活性剂的重量比为约1:5至约5:1。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物中CBD的浓度为约0.01％至约15％CBD w/v(g/mL)。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物中CBD的浓度为约0.01％至0.5％、0.5％至1.5％、1.5％至2.5％、2.5％至3.5％、3.5％至4.5％、4.5％至5.5％、5.5％至6.5％、6.5％至7.5％、7.5％至8.5％、8.5％至9.5％、9.5％至10.5％、10.5％至11.5％、11.5％至12.5％、12.5％至13.5％、13.5％至14.5％或14.5％至15％。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一表面活性剂为亲水性非离子表面活性剂。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述第一表面活性剂为泊洛沙姆407或包含泊洛沙姆407的表面活性剂的组合，任选地其中所述组合进一步包含泊洛沙姆188。9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述第一表面活性剂为泊洛沙姆338或包含泊洛沙姆338。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二表面活性剂为亲水性非离子表面活性剂。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述第二表面活性剂包含聚乙二醇化蓖麻油、聚乙二醇化氢化蓖麻油、羟基化长链饱和脂肪酸的聚氧乙烯酯或聚烃氧蓖麻油或其组合。12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中所述第二表面活性剂包含聚山梨醇酯，任选地其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。13.根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其中所述第二表面活性剂包含PEG 35蓖麻油。14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其中所述第二表面活性剂包含Solutol HS
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15。15.根据权利要求10至14中任一项所述的组合物，其中所述第二表面活性剂包含d
‑
α
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生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。16.根据权利要求10至15中任一项所述的组合物，其中所述第二表面活性剂包含PEG 40氢化蓖麻油。17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为水性胶束溶液。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述Z平均粒度小于约50nm、小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm或小于约10nm。19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其不含有机溶剂，和/或其中所述组合物为药物组合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一表面活性剂的浓度为2
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10wt％。21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二表面活性剂的浓度为5
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15wt％。22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中CBD与所述第一表面活性剂的重量比在1:2至3:1范围内。23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中CBD与所述第二表面活性剂的重量比在1:2至2:1范围内。24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含缓冲液。25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述缓冲液为柠檬酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其pH在3
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7范围内的，任选地其中所述pH在3
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6、3
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5、3.5
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4.5或3.75
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4.25范围内，或其中所述pH为约4。27.一种制造根据权利要求1至25中任一项所述的水性组合物的方法，其包括：形成包含CBD、第一表面活性剂、水和有机溶剂的第一溶液；从所述第一溶液去除所述有机溶剂以形成第二溶液；并且将第二表面活性剂添加到所述第二溶液中以获得所述水性组合物。28.根据权利要求27所述的方法，其中去除所述有机溶剂包括蒸馏。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中去除所述有机溶剂包括旋转蒸发。30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇或包含乙醇，任选地其中所述乙醇以15至60重量％的浓度存在于所述第一溶液中。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述有机溶剂为醇、烷烃、醚、酯或酮中的一种或多种或包含醇、烷烃、醚、酯或酮中的一种或多种。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、戊烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种或包含乙醇、异丙醇、戊烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种。33.一种制造根据权利要求1至32中任一项所述的水性组合物的方法，其包括：形成呈固体的包含CBD和第一表面活性剂的第一混合物；熔融所述CBD和所述第一表面活性剂；并且将所述第一混合物与包含第二表面活性剂的溶液合并以获得所述水性组合物。34.根据权利要求33所述的方法，其中熔融所述CBD和所述第一表面活性剂包括将所述CBD和所述第一表面活性剂加热到66℃或高于66℃的温度，任选地其中所述温度在66℃
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100℃、66...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢晖，王华，H，
申请(专利权)人：索伦托药业有限公司，
类型：发明
国别省市：