持久临床获益的癌症生物标志物制造技术

本公开涉及用新抗原肽治疗癌症从而获得持久临床获益的方法，以及确定是否可以预测或评估接受包含新抗原的治疗剂治疗的患者的DCB的组合物和方法。的组合物和方法。的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】持久临床获益的癌症生物标志物
交叉引用
[0001]本申请要求于2019年3月29日提交的美国临时申请号62/826,813；于2019年10月14日提交的美国临时申请号62/914,767；以及于2020年3月6日提交的美国临时申请号62/986,418的权益，其全部通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0002]肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是复杂的且在生理学和结构上与类似的非肿瘤组织有很大不同。一方面TME有利于肿瘤生长，但抗肿瘤剂也集中在该区域。后者包括各种细胞类型、细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞间信号传导剂、细胞外基质组分和可溶性因子。在这种复杂的肿瘤环境中对促肿瘤剂和抗肿瘤剂进行关键性分析可以为准确确定肿瘤状态提供有用的TME特征，并可用于操纵治疗中的临床程序或指导未来的临床策略。更重要的是，TME特征可以帮助确定实现持久临床获益(durable clinical benefit,DCB)的临床程序。
[0003]对原发肿瘤部位免疫应答的精确评价可能有助于了解针对该疾病的免疫疗法的开发和监测。

技术实现思路

[0004]本公开尤其提供了与肿瘤相关的特征集或生物标志物集，其组合或子集可用于确定患有肿瘤的患者对治疗(例如用包含新抗原肽的治疗剂进行治疗)产生良好反应的可能性。一方面，本公开提供了来自患有或可能患有肿瘤的受试者的生物样品的一种或多种生物分子特征，该一种或多种生物特征来自使用治疗剂的治疗前时间点、治疗期间时间点和/或在施用某种治疗后的时间点，并且其中该特征与受试者对治疗产生反应的可能性有关。在一些实施方案中，所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽，(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸，(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC，或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)。知晓并了解患者的肿瘤和TME可以直接影响临床程序。在一些实施方案中，患者可以施用包含一种或多种新抗原肽的第一治疗剂并且可以施用改变剂量的第一治疗剂，或以改变的给药时间间隔施用所述第一治疗剂，或可以在有或没有一种或多种新抗原肽的情况下施用第二治疗剂。
[0005]在一个方面，本文提供了一种治疗患有肿瘤的患者的方法，包括：确定从患者采集的生物样品对特征或生物标志物呈阳性或阴性，该特征或生物标志物预测患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应，所述第一治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽，(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸，(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC，或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)；以及如果存在所述特征或生物标志物，则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者；如果不存在所述特征或生物标志物，则用不包括所述第一治疗剂的治
疗方案治疗患者，其中所述生物标志物至少包含肿瘤微环境(TME)特征。在一些实施方案中，不存在特定生物标志物可能是该生物标志物的特征，并且如本文所述的治疗患者的方法可以包括，例如，如果不存在所述生物标志物，则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者；或如果存在所述生物标志物，则用不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者。
[0006]在一些实施方案中，该特征或生物标志物可以尤其包括例如从肿瘤切除的生物样品中确定的肿瘤细胞特征或生物标志物。在一些实施方案中，该特征或生物标志物可以包括例如在外周血样品中、或者从远端或外周组织、细胞或体液采集的生物样品中确定的外周血中存在的特征或生物标志物。
[0007]在一些实施方案中，TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA
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E/CD94特征、NK细胞特征、MHC II类特征或功能性Ig CDR3特征。
[0008]在一些实施方案中，所述B细胞特征包含基因的表达，所述基因包含CD20、CD21、CD3、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD79a、IGKC、IGHD、MZB1、MS4A1、CD138、BLK、CD19、FAM30A、FCRL2、MS4A1、PNOC、SPIB、TCL1A、TNFRSF17或其组合。
[0009]在一些实施方案中，所述TLS特征指示三级淋巴样结构的形成。在一些实施方案中，所述三级淋巴样结构代表淋巴细胞的聚集体。
[0010]在一些实施方案中，所述TLS特征包含基因的表达，所述基因包含CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
[0011]在一些实施方案中，所述TIS特征包含炎症基因、细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞表面相互作用蛋白、肉芽因子(granulation factor)或其组合。
[0012]在一些实施方案中，所述TIS特征包含CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA
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DQA1、HLA
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DRB1、HLA
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E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT或其组合。
[0013]在一些实施方案中，所述效应/记忆样CD8+ T细胞特征包含基因的表达，所述基因包含CCR7、CD27、CD45RO、CCR7、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L或其任何组合。
[0014]在一些实施方案中，所述HLA
‑
E/CD94特征包含基因CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA
‑
E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其任何组合的表达。
[0015]在一些实施方案中，所述HLA
‑
E/CD94特征进一步包含HLA
‑
E：CD94相互作用水平。
[0016]在一些实施方案中，所述NK细胞特征包含基因CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL
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2、IL
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12、IL
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15、IL
‑
18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2或其组合的表达。
[0017]在一些实施方案中，所述MHC II类特征包含基因的表达，所述基因是HLA，所述HLA包含HLA
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DMA、HLA
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DOA、HLA
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DPA1、HLA
‑
DPB1、HLA
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DQB1、HLA
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DRA、HLA
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DRB1、HLA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有肿瘤的患者的方法，其包括：(a)确定从所述患者采集的样品对生物标志物呈阳性或阴性，所述生物标志物预测所述患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应，所述第一治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽，(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸，(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC，或(iv)对与HLA蛋白复合的所述一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)，以及(b)如果存在所述生物标志物，则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者；或如果不存在所述生物标志物，则用不包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者，其中所述生物标志物包含肿瘤微环境(TME)特征。2.根据权利要求1所述的方法，其中TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+T细胞特征、HLA
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E/CD94特征、NK细胞特征、MHC II类特征或功能性Ig CDR3特征。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述B细胞特征包含基因的表达，所述基因包含CD20、CD21、CD3、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD79a、IGKC、IGHD、MZB1、MS4A1、CD138、BLK、CD19、FAM30A、FCRL2、MS4A1、PNOC、SPIB、TCL1A、TNFRSF17或其组合。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述TLS特征指示三级淋巴样结构的形成。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述三级淋巴样结构代表淋巴细胞的聚集体。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述TLS特征包含基因的表达，所述基因包含CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述TIS特征包含炎症基因、细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞表面相互作用蛋白、肉芽因子或其组合。8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述TIS特征包含CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA
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DQA1、HLA
‑
DRB1、HLA
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E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT或其组合。9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述效应/记忆样CD8+T细胞特征包含基因的表达，所述基因包含CCR7、CD27、CD45RO、CCR7、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L或其任何组合。10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述HLA
‑
E/CD94特征包含基因CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA
‑
E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其任何组合的表达。11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述HLA
‑
E/CD94特征进一步包含HLA
‑
E：CD94相互作用水平。12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述NK细胞特征包含基因CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL
‑
2、IL
‑
12、IL
‑
15、IL
‑
18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2或其组合的表达。13.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述MHC II类特征包含基因的表达，所述基因是HLA，所述HLA包含HLA
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DMA、HLA
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DOA、HLA
‑
DPA1、HLA
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DPB1、HLA
‑
DQB1、HLA
‑
DRA、HLA
‑
DRB1、HLA
‑
DRB5或其组合。14.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述生物标志物包含含有三级淋巴样结构(TLS)特征的TME基因特征的子集；其中所述TLS特征包含基因CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、
LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。15.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述功能性Ig CDR3特征包含功能性Ig CDR3的丰度。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述功能性Ig CDR3的丰度通过RNA
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seq确定。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述功能性Ig CDR3的丰度是来自受试者的TME样品的细胞的功能性Ig CDR3的丰度。18.根据权利要求15
‑
17中任一项所述的方法，其中所述功能性Ig CDR3的丰度为2^7个或更多个功能性Ig CDR3。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：向生物标志物阳性患者施用所述第一治疗剂、改变剂量或时间间隔的所述第一治疗剂、或第二治疗剂。20.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：不向生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂或第二治疗剂。21.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述生物标志物阳性患者施用增加剂量的所述第一治疗剂。22.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括修改向所述生物标志物阳性患者或所述生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂的时间间隔。23.一种用于检测患有肿瘤的患者是否存在基线生物标志物的方法，所述生物标志物预测所述患者可能对治疗剂治疗产生抗肿瘤反应，所述治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽，(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸，(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC，或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)，所述方法包括：(a)获得已从所述患者的肿瘤分离的基线样品；测量肿瘤微环境(TME)基因或所述基因的子集中每个基因的基线表达水平；(b)归一化所测量的基线表达水平；从归一化表达水平计算TME基因特征的基线特征评分；(c)比较所述TME基因特征的所述基线特征评分与参考评分；和，(d)根据与来自所述治疗剂的持久临床获益(DCB)相关的结果，将所述患者分类为生物标志物阳性或生物标志物阴性。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述TME特征包含权利要求2
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18中的一项或多项的特征，或其子集。25.一种用于治疗患者中癌症的药物组合物，所述患者检测为对生物标志物呈阳性，其中所述组合物治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽，(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸，(c)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC，或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)；和至少一种药学上可接受的辅料；并且其中所述生物标志物是包含选自以下的基因特征的治疗中生物标志物：包含B细胞特征的TME基因特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+T细胞特征、HLA
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E/CD94特征、NK细胞特征和MHCII类特征。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述TME特征包含权利要求2
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18中任一项或多项的特征，或其子集。
27.一种治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括：施用治疗有效量的癌症治疗剂，其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加，其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与在用癌症治疗剂治疗之前存在一种或多种外周血单核细胞特征有关；并且其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血中第一单核细胞类型与第二单核细胞类型的细胞计数比率的阈值。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。29.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。30.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。31.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症治疗剂包含新抗原肽疫苗。32.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症治疗剂包含抗PD1抗体。33.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症治疗剂包含所述新抗原疫苗和所述抗PD1抗体的组合，其中在单独施用抗PD1抗体一段时间后施用或联合施用所述新抗原疫苗。34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述抗PD1抗体是纳武利尤单抗。35.根据权利要求27所述的方法，其中所述阈值是最大阈值。36.根据权利要求27所述的方法，其中所述阈值是最小阈值。37.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最大阈值。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的外周血样品中初始CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最大阈值为约20:100。39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述受试者的外周血样品的初始CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率为20:100或更小、或者小于20:100。40.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最小阈值。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最小阈值为约40:100。42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述受试者的外周血样品的的效应记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率为40:100或更大、或者大于40:100。43.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值为约10:100。45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述受试者的外周血样品的类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率为10:100或更大、或者大于10:100。46.根据权利要求27所述的方法，其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始B细胞与总CD19+B细胞比率的最大阈值。47.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉克什米，
申请(专利权)人：百欧恩泰美国公司，
类型：发明
国别省市：