一种硫酸氢氯吡格雷杂质A及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷杂质A及制备方法，该杂质A的结构式为包括下述步骤：1)缩合物盐酸盐和多聚甲醛、甲酸在DCM溶剂中反应；生成的产物氯吡格雷在酸性条件下发生反应会继续形成羟甲基氯吡格雷杂质；2)反应完成后分别水洗、碳酸氢钠溶液调节，分液保留有机相，真空浓缩分离纯化得到杂质Z1；3)将步骤2)将制得的杂质Z1与Z1

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸氢氯吡格雷杂质A及制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学中杂质及制备的
，具体而言，涉及一种硫酸氢氯吡格雷杂质A及制备方法。

技术介绍

[0002]氯吡格雷是一种常见的抗血小板聚集药物，可抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，并抑制血小板聚集。血小板聚集是动脉粥样硬化的重要部分，抑制血小板聚集可有效预防血栓形成。因此氯吡格雷具有广阔的市场前景，吸引了医药界的广泛重视。
[0003]氯吡格雷在中国药典中报道了三种杂质，杂质Ⅰ：
[0004][0005]C
15
H
15
Cl2NO2S 344.26
[0006](+)2
‑
[S
‑
(2
‑
氯苯基)]‑2‑
(4，5，6，7
‑
四氢噻吩并[3，2
‑
c]吡啶
‑5‑
基)乙酸盐酸盐
[0007]杂质Ⅱ：
[0008][0009][0010]C
16
H
17
Cl2NO2S 358.28
[0011](
±
)2
‑
[(2
‑
氯苯基)]‑2‑
(4，5，6，7
‑
四氢噻吩并[2，3
‑
c]吡啶
‑6‑
基)乙酸甲酯盐酸盐
[0012]杂质Ⅲ：
[0013][0014]C
16
H
18
ClNO6S
2 419.9
[0015](
‑
)
‑
R
‑2‑
[(2
‑
氯苯基)]‑2‑
(4，5，6，7
‑
四氢噻吩并[3，2
‑
c]吡啶
‑5‑
基)乙酸甲酯硫酸盐
[0016]药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性和疗效，甚至影响人体健康，杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节，同时也是保证用药的安全、有效，为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核属提供依据，因此在生产过程中明确药物杂质危害，确定杂质是否具有毒性，是药物研发的一个重要过程。
[0017]药物杂质是反映药物质量的重要指标，其研究也贯穿着药物研发、生产以及销售的整个过程。对杂质进行研究，弄清杂质的结构及产生毒副反应的最小量，可对单个杂质制定限量提供理论依据，随着分析仪器技术的不断发展，药物中杂质的研究技术以及杂质研究方法也在不断地更新。为了符合原料药申报技术要求，提高产率，杂质研究必不可少。
[0018]有鉴于此，特提出本申请。

技术实现思路

[0019]本专利技术的目的在于提供一种新的硫酸氢氯吡格雷杂质A，该杂质的发现有利于对硫酸氢氯吡格雷杂质化合物进行含量控制，从而解决了氯吡格雷小极性区域杂质的结构问题，可为原料药杂质研究和原料药制定质量标准提供充足的理论支持及研究的物质基础。
[0020]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0021]一种硫酸氢氯吡格雷杂质A，该杂质A的结构式为
[0022][0023]杂质A的1HNMR(MeOD
‑
d6)图谱参数为：2.32ppm(m，3H)(s，3H)，2.72
‑
2.79ppm(m，4H)，2.81
‑
2.89ppm(m，2H)，2.91
‑
2.96pm(m，2H)，3.45
‑
3.60ppm(m，2H)，3.69ppm(s，3H)，4.59ppm(s，2H)，4.80ppm(s，1H)，5.12
‑
5.18ppm(m，2H)，6.59ppm(s，1H)，6.67
‑
6.68ppm(d，1H)，6.83
‑
6.85ppm(m，1H)，7.10
‑
7.12ppm(m，1H)，7.21
‑
7.28ppm(m，2H)，7.30
‑
7.39ppm(m，3H)，7.43
‑
7.47ppm(m，2H)，7.62
‑
7.64ppm(m，1H)。
[0024]一种硫酸氢氯吡格雷杂质A的制备方法，包括下述步骤：1)缩合物盐酸盐(SM1)和多聚甲醛、甲酸在DCM溶剂中反应，生成的产物氯吡格雷在酸性条件下发生反应会继续形成
羟甲基氯吡格雷杂质；2)反应完成后分别水洗、碳酸氢钠溶液调节，分液保留有机相，真空浓缩分离纯化得到羟甲基氯吡格雷杂质Z1；3)将步骤2)将制得的羟甲基氯吡格雷杂质Z1与(S)
‑2‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
(甲基(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)乙基)氨基)乙酸(Z1
‑
SM1)、HATU、三乙胺在DMF溶剂中反应，然后加入水和EA萃取，旋蒸有机相经分离纯化制得杂质A；反应路线为：
[0025][0026]所述DCM溶剂为吸收氯化氢气体至饱和的二氯甲烷溶液。
[0027]缩合物盐酸盐、多聚甲醛和甲酸含量摩尔量比例为1：1～10：0.2～1.0，优选1：6：0.31。
[0028](S)
‑2‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
(甲基(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)乙基)氨基)乙酸(Z1
‑
SM1)、羟甲基氯吡格雷杂质、HATU、三乙胺摩尔量比例为1：0.8～2.0：1.1～3.0：1.1～3.0，优选1：1.2：1.5：1.5。
[0029]步骤1)的反应条件为，冷凝管上加液封，密封反应，外浴设置40～45℃，回流温度内温35～40℃，回流反应48h。
[0030]步骤3)的反应条件为，室温12℃搅拌20h。
[0031]本申请对杂质A的产生机理分析如下：氯吡格雷制备工艺为以缩合物盐酸盐SM1和多聚甲醛为原料，经关环反应得到关环产物氯吡格雷盐酸盐SM2，而在关环反应的过程中，由于存在过量的甲酸，因此氯吡格雷盐酸盐SM2在和多聚甲醛在含甲酸存在的酸性条件下中发生反应会产生羟甲基氯吡格雷杂质Z1，同时由于体系在多聚甲醛和酸性条件会发生反应生成(S)
‑2‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
(甲基(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)乙基)氨基)乙酸(Z1
‑
SM1)，新生成的杂质Z1、Z1
‑
SM1在酸性条件下继续会脱水缩合成酯得到目标杂质A。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸氢氯吡格雷杂质A，其特征在于，该杂质A的结构式为2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷杂质A，其特征在于，杂质A的1HNMR(MeOD
‑
d6)图谱参数为：2.32ppm(m，3H)(s，3H)，2.72
‑
2.79ppm(m，4H)，2.81
‑
2.89ppm(m，2H)，2.91
‑
2.96pm(m，2H)，3.45
‑
3.60ppm(m，2H)，3.69ppm(s，3H)，4.59ppm(s，2H)，4.80ppm(s，1H)，5.12
‑
5.18ppm(m，2H)，6.59ppm(s，1H)，6.67
‑
6.68ppm(d，1H)，6.83
‑
6.85ppm(m，1H)，7.10
‑
7.12ppm(m，1H)，7.21
‑
7.28ppm(m，2H)，7.30
‑
7.39ppm(m，3H)，7.43
‑
7.47ppm(m，2H)，7.62
‑
7.64ppm(m，1H)。3.一种如权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡格雷杂质A的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：1)缩合物盐酸盐(SM1)和多聚甲醛、甲酸在DCM溶剂中反应，生成的产物氯吡格雷在酸性条件下发生反应会继续形成羟甲基氯吡格雷杂质；2)反应完成后分别水洗、碳酸氢钠溶液调节，分液保留有机相，真空浓缩分离纯化得到羟甲基氯吡格雷杂质Z1；3)将步骤2)制得的羟甲基氯吡格雷杂质Z1与(S)
‑2‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
(甲基(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王利民，谈平忠，邓倩，郑守军，
申请(专利权)人：成都化润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：