治疗精神疾病的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及治疗精神疾病的固体药物组合物，具体涉及一种制备马来酸氟伏沙明片剂的方法，该片剂包含：马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠，该方法包括使各物料混合、制粒、接着在压片机上压制成片剂的步骤。本发明专利技术还涉及使用该方法制得的片剂，以该类片剂为片芯制得的包衣片剂，以及这些片剂和包衣片剂在制备用于精神疾病的药物中的用途，所述精神疾病例如是抑郁症及相关症状、强迫症。本发明专利技术片剂呈现优良性能。良性能。

【技术实现步骤摘要】
治疗精神疾病的固体药物组合物


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种治疗精神疾病的方法，以及该治疗方法所使用的组合物。具体地说，本专利技术涉及一种包含5
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羟色胺重摄取抑制剂氟伏沙明例如其马来酸的组合物以及使用此组合物治疗精神疾病的方法，尤其是涉及包含马来酸氟伏沙明的固体药物组合物，该固体药物组合物典型的为片剂。

技术介绍

[0002]马来酸氟伏沙明(Fluvoxamine Maleate)为2
‑
[[[(1E)
‑5‑
甲氧基
‑1‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙胺马来酸盐(1：1)，CAS号为61718
‑
82
‑
9，其化学式和分子量如下：
[0003][0004]氟伏沙明由SOLVAY公司于1994年以商品名LUVOX在美国FDA批准上市，作为选择性5
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羟色胺重摄取抑制剂用于治疗强迫性神经症的治疗。目前，马来酸氟伏沙明及其片剂已收载到多国药典，例如中国药典、美国药典、日本药典、英国药典和欧洲药典，其片剂有25mg/片、50mg/片、100mg/片的规格，通常为50mg/片的规格，并且典型的是包衣片剂例如薄膜衣片。然而目前片剂形式的氟伏沙明组合物仍存在某种/某些缺陷。
[0005]CN101332193A(申请号：200710069781.X，杭州)公开了一种抗抑郁药物马来酸氟伏沙明药物组合物的制备方法，具体涉及干法制粒，按干法制粒制得颗粒后，可依据具体剂型需要将此颗粒制成颗粒剂、胶囊剂、片剂等剂型。所述药物组合物含有重量组成为：马来酸氟伏沙明100份，填充剂231～499份，崩解剂0～72份；所述的制备方法包含干法制粒步骤：将混合粉用干法制粒机进行干压，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒。采用干法制粒来制备马来酸氟伏沙明药物组合物，据信能够避免了湿法制粒过程中湿热因素对马来酸氟伏沙明稳定性的影响，干压制粒前后有关物质基本无变化，即大大增加了制备工艺过程中马来酸氟伏沙明的稳定性。
[0006]CN105832713A(申请号：201610132971.0，丽珠)提供一种包含马来酸氟伏沙明的药物组合物，其药物组合物包括马来酸氟伏沙明与药学上可接受载体混合的含药部分、不含马来酸氟伏沙明的由药学上可接受载体混合成的空白颗粒；该专利技术通过对构成空白颗粒的可药用载体、含药部分的辅料的种类和用量进行筛选，在辅料组成中没有使用任何的酸化剂，据信制成的马来酸伏沙明药物组合物具有稳定性好、杂质增长率低的特点。
[0007]CN112494445A(申请号：202011444019.7，丽珠)公开了一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法，该组合物包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料，且不
含酸性物质；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。据信该专利技术的马来酸氟伏沙明组合物稳定性好、杂质增长率低。据信该专利技术组合物通过湿法制粒工艺制成，能够有效解决现有技术生产过程中原料聚集、含量均匀度不符合规定的问题。上述pH调节剂为呈碱性的pH调节剂，例如氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、赖氨酸、Tris、精氨酸、甘氨酸和三乙胺等。
[0008]已知氟伏沙明是不稳定的，原研产品马来酸氟伏沙明片(LUVOX)是以甘露醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠为辅料制得的片芯，并采用薄膜包衣以改善稳定性。
[0009]CN108828092A(申请号：201810653275.3，广东，余少文)公开了一种测定马来酸氟伏沙明中各杂质的方法，该方法可定向破坏出杂质II、杂质III(即2020年版中国药典所述丁二酸加合物的杂质II)和杂质IV，且干扰杂质小，不影响各杂质的定位，解决了USP41
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NF36中杂质Ⅲ易受干扰，杂质Ⅳ缺乏准确性的问题。即在一般实验条件下，可获得含杂质II、杂质III和杂质IV用于HPLC系统中杂质的定位，同时，由于杂质V位于杂质II和主成分之间，该专利技术方法能够控制杂质II和主成分之间的分离度不小于4.0，确保杂质II、杂质V和马来酸氟伏沙明峰之间的分离度能符合要求。据信该专利技术方法针对性强、准确度高，同时又避免使用昂贵且难以购买的杂质对照品，使得方法易于普及推广，具有很好的应用价值。
[0010]叶秀金文献(叶秀金，等，马来酸氟伏沙明片中杂质定位及测定方法研究，药物分析杂志，2020，40(09)：1612)建立了一种不需杂质对照测定马来酸氟伏沙明片中杂质的测定方法，其通过马来酸氟伏沙明参与化学反应产生定位杂质，样品中杂质测定方法采用HPLC，色谱柱为Kromasil KR100
‑
5C8(4.6mm
×
250mm，5μm)，以含1.25％磷酸氢二铵与0.275％庚烷磺酸钠的溶液(用磷酸调节pH至3.0)
‑
甲醇(45∶55)为流动相，检测波长为254nm。结果显示，马来酸氟伏沙明在碱加热条件下与马来酸合成反应，生成杂质III(即2020年版中国药典所述丁二酸加合物的杂质II)。在1mol/L盐酸溶液条件下降解生成杂质II和IV；各杂质在色谱条件下分离度良好，杂质含量范围为0.6％～1.3％。结果表明，马来酸氟伏沙明经破坏及加成反应后，可用于杂质定位；可用高效液相色谱法测定马来酸氟伏沙明片中杂质的含量。由该叶秀金文献可知，在制备马来酸氟伏沙明片时，向处方中刻意加偏酸性辅料或者偏碱性辅料都是不可取的，例如在偏酸性条件下会促进杂质II(Z异构体)和IV(脱2
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胺乙肟基)的生成(尽管量少)，而在偏酸性条件下与马来酸发生加合反应生成丁二酸加合物。
[0011]2020年版《中国药典》二部收载了马来酸氟伏沙明原料药和片剂，其有关物质检查中涉及称为杂质II的丁二酸加合物的下式化合物：
[0012]丁二酸加合物杂质II：
[0013]上述丁二酸加合物的化合物在本专利技术中若未另外说明均记为杂质II，据信该杂质
II不但在原料药中含量稍高，并且已经发现该杂质II在制剂及其长期贮藏过程中会呈现增长的态势。
[0014]因此，本领域技术人员仍然期待能够提供一种马来酸氟伏沙明片剂组合物，期待该片剂组合物具有一个或者多个方面的优良性能。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的在于提供一种马来酸氟伏沙明片剂药物组合物，期待该片剂组合物具有一个或者多个方面的优良性能，例如制备方法简单、物理性能良好、化学性能稳定等一个或者多个方面的优良性能。已经出人意料地发现，通过本专利技术方法制备得到的马来酸氟伏沙明片剂药物组合物具有如说明书所述优良性能，本专利技术基于此类发现而得以完成。
[0016]为此，本专利技术第一方面提供了一种制备马来酸氟伏沙明片剂的方法，该片剂包含：马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备马来酸氟伏沙明片剂的方法，该片剂包含：马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠，该方法包括如下步骤：(1)使各物料预先分别粉碎至可通过120目的筛；(2)使马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素置高速混合制粒机的锅内，混合均匀；(3)使预胶化淀粉加纯化水混合均匀，搅拌下加热至75～85℃并保温达30min以上，得到粘合剂溶液；(4)向搅拌桨转速30～40HZ、切割刀转速30～40HZ的高速混合制粒机中缓缓加入粘合剂溶液进行制粒，得到湿颗粒；(5)使湿颗粒转移至沸腾干燥制粒机中，在风温50～60℃条件下使物料沸腾干燥至水分为1～3％，得到干颗粒；(6)使干颗粒和玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠混合后在整粒机中经1.5mm筛网进行整粒处理，接着在混合机内混合10～15min，得到终混颗粒；(7)在压片机上选用适宜大小的冲模对终混颗粒进行压片，得到马来酸氟伏沙明片。2.根据权利要求1的方法，其所制得的片剂每片中包含马来酸氟伏沙明25～100mg的片剂，例如每片中包含25mg、50mg或100mg马来酸氟伏沙明的片剂。3.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含甘露醇45～65重量份例如50～60重量份例如55重量份。4.根据权利要求1的方法，所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含预胶化淀粉4～6重量份例如4.5～5.5重量份例如5重量份。5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含微晶纤维素25～45重量份例如30～40重量份例如35重量份；所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含玉米淀粉10～30重量份例如15～25重量份例如20重量份；所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含二氧化硅1～3重量份例如1.5～2.5重量份例如2重量份；所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含硬脂富马酸钠3～7重量份例如4～6重量份例如5重量份；步骤(1)中，使经粉碎的马来酸氟伏沙明预先照下述方式处理制成预混物：使5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯与50～60重量份乙醇溶液(乙醇浓度75％)混合，将混合液加热至60～70℃后，使用匀浆机对混合液高速(6000rpm)匀浆处理10～15min，得到混浊液，保温待用；将50重量份马来酸氟伏沙明加至60～70℃的流化床制粒机中，向流化状态的粉末物料中喷入上述混浊液，继续流化粉末物料使其干燥至水分小于2％后立即趁热将粉末物料挤压制成块状物；待该块状物自然冷却至20℃以下后破碎并粉碎成可通过100目筛的细粒，得到马来酸氟伏沙明预混物；和/或所述片剂中以每50重量份的马来酸氟伏沙明计，包含5重量份麦芽糊精、5重量份山嵛酸甘油酯；在一个实施方案中，所述麦芽糊精和山嵛酸甘油酯是以上述预处理的方式添加到片剂中的。6.一种马来酸氟伏沙明片剂，该片剂包含：马来酸氟伏沙明、甘露醇、微晶纤维素、预胶
化淀粉、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠。...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍忆，侯奇伟，柳静，汤芊，袁亚丽，蒋俊杰，
申请(专利权)人：湖南洞庭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：