一种喹诺酮衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，公开了式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯。本发明专利技术还公开了所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备STAT3抑制剂中的应用或在制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。药理实验证明本发明专利技术所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡来达到抗肿瘤的目的，具有抗肿瘤效果，且毒性较低。喹诺酮衍生物可以与靶蛋白STAT3SH2结构域结合，进而介导STAT3同源二聚体的形成，选择性抑制JAK

【技术实现步骤摘要】
一种喹诺酮衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种喹诺酮衍生物及其制备方法和制备STAT3小分子抑制剂、制备治疗肿瘤药物的应用。

技术介绍

[0002]信号转导及转录激活化因子(STAT)蛋白家族在人类众多疾病发生起到重要作用。STAT3(信号转导与转录激活因子3)是一种转录因子，它在包括乳腺癌在内的多种癌症的发生发展中起到重要的促进作用，且在多种肿瘤中都能检测到过度激活的STAT3蛋白。而活化的STAT3蛋白会进入细胞核，促进多种抗凋亡蛋白基因的表达，从而支持肿瘤的发生发展。目前该靶点已经是重要的抗肿瘤靶点。
[0003]细胞因子或者生长因子与表面受体结合后促进STAT3信号级联反应。pTyr705残基磷酸化后使细胞质激酶激活，从而促进STAT3单体磷酸化，两个磷酸化的STAT3单体在pTyr705
‑
SH2结构域处结合并形成STAT3的二聚化复合物，随后复合物进入细胞核中，诱导相关肿瘤基因的表达，因此在整条通路中，pTyr705
‑
SH2结构域起到关键作用。
[0004]但是现有的小分子SH2结构域抑制剂都存在活性不足或者与阳性对照药相比无统计学差异的窘境。因此，设计合成新型小分子SH2结构域抑制剂对JAK
‑
STAT3细胞通路的阻断有着重要作用。

技术实现思路

[0005]研究表明，IL
‑
6/GP130/STAT3信号通路与肿瘤发生、存活以及耐药性相关。STAT3的SH2结构域在激活STAT3的募集和形成STAT3同源二聚体以及形成STAT3：STAT3/DNA复合物的形成中起着关键作用。因此本专利技术的目的是针对SH2结构域提供一种有效的STAT3抑制剂。
[0006]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0007]式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯：
[0008][0009]其中，A环选自苯基、含1～2个杂原子的五、六元饱和或不饱和杂环，杂原子选自N、O、S；
[0010]R1每次出现独立的选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素取代的C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷氧基、硝基、氨基、卤素；m为1～5的整数；
[0011]Y选自NH、O，X选自亚甲基(
‑
CH2‑
)、羰基n＝1～3的整数，结构单元可重复；
[0012]R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、
[0013]优选的，A环选自苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、呋喃；
[0014]R1每次出现独立的选自氢、甲基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、F、Br；m为1～2的整数；
[0015]Y选自NH、O，X选自亚甲基，n＝1；
[0016]R2选自氢。
[0017]具体的，式I所示的喹诺酮衍生物选自：
[0018][0019]在上述优选的基础上，本专利技术所述的喹诺酮衍生物结构式如下：
[0020][0021]化学名称：6
‑
((3,5
‑
双(三氟甲基)苄基)氧基)
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸。
[0022]药理实验证明，化合物7d在乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231、肺癌细胞A549体现出强力的生长抑制作用。进一步的机制验证表明，化合物7d可以选择性结合STAT3蛋白SH2结构域，抑制STAT3同源二聚体的形成，抑制乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231、肺癌细胞A549的增殖，诱导乳腺
癌细胞MDA
‑
MB
‑
231、肺癌细胞A549的凋亡等。
[0023]本专利技术所述的喹诺酮衍生物药学上可接受的盐为钠盐、盐酸盐。
[0024]本专利技术的再一目的是提供所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备STAT3抑制剂中的应用。
[0025]本专利技术的再一目的是提供所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯在制备预防和/或治疗与肿瘤有关疾病的药物中的应用。
[0026]所述的与肿瘤有关疾病为结肠癌、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌。
[0027]具体的，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
[0028]本专利技术的另一个目的在于提供一种药物组合物，含有治疗有效量的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯，可药用的载体、佐剂或媒剂。
[0029]本专利技术的有益效果：
[0030]药理实验证明本专利技术所述的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡来达到抗肿瘤的目的，具有抗肿瘤效果，且毒性较低。
[0031]喹诺酮衍生物可以与靶蛋白STAT3SH2结构域结合，进而介导STAT3同源二聚体的形成，选择性抑制JAK
‑
STAT3细胞通路。具体表现为选择性的抑制p
‑
STAT3的形成，对其他同家族蛋白表达水平影响较小，不影响相关激酶，体外抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。
附图说明
[0032]图1为待测化合物(浓度为10μM)对肿瘤细胞A549的抑制率。
[0033]图2为待测化合物(浓度为5μM)对肿瘤细胞A549的抑制率。
[0034]图3为待测化合物7d不影响相关激酶的水平验证试验
[0035]图4为待测化合物7d在体外诱导肿瘤细胞凋亡验证试验。
[0036]图5为待测化合物化合物7d抑制STAT3通路激活验证试验。
[0037]图6为待测化合物7d对STAT3蛋白的动力学分析，分析化合物与目标蛋白的结合力。
[0038]图7为待测化合物7d对异种移植裸鼠肿瘤生长的影响试验。
具体实施方式
[0039]为了进一步阐明本专利技术的技术方案，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术的技术方案具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0040]化合物7a
‑
7r的合成路线为：
[0041][0042]实施例1
[0043]2‑
(((4
‑
羟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物3)的合成
[0044]将4
‑
氨基苯酚(化合物1，0.5g，4.5mmol)加入到2.5mL乙醇中，再加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(化合物2，925μL，4.5mmol)，室温反应2小时，待反应完全，低压旋去乙醇，并用甲基叔丁基醚进行冲洗，得到2
‑
(((4
‑
羟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物3)，白色固体(1.26g，产率98％)。
[0045]1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.95(d,J＝13.9Hz,1H,NH)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐或酯：其中，A环选自苯基、含1～2个杂原子的五、六元饱和或不饱和杂环，杂原子选自N、O、S；R1每次出现独立的选自氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素取代的C1～C3烷基、卤素取代的C1～C3烷氧基、硝基、氨基、卤素；m为1～5的整数；Y选自NH、O，X选自亚甲基、羰基、n＝1～3的整数；R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、2.根据权利要求1所述的喹诺酮衍生物，其特征在于：A环选自苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡咯、呋喃；R1每次出现独立的选自氢、甲基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、F、Br；m为1～2的整数；Y选自NH、O，X选自亚甲基，n＝1；R2选自氢。3.喹诺酮衍生物或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：余文颖，查放，余大鑫，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：