利用连续流微通道反应器氧化合成(制造技术

本发明专利技术公开了一种利用连续流微通道反应器氧化合成萘普生的方法，属于医药中间体技术领域。将2

【技术实现步骤摘要】
利用连续流微通道反应器氧化合成(
±
)
‑
萘普生的方法


[0001]本专利技术属于医药中间体
，涉及在连续流微通道反应器中氧化合成(
±
)
‑
萘普生的方法，具体而言，在微通道反应器中将2
‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)丙醛氧化合成萘普生的连续流合成方法。

技术介绍

[0002]萘普生(naproxen)，化学名S
‑
(+)
‑2‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸，是由syntex公司开发的一种非甾体抗炎镇痛药(NSIND)，具有抗炎、解热、镇痛的作用，且具有口服吸收完全、毒性低、副作用小等优点，是消炎抗菌领域的重要药物。
[0003]萘普生原研工艺专利于1993年到期，近年来，新的合成工艺路线层出不穷，文献报道的工艺路线多达十几种，总体可以分为两大类：其一是先合成外消旋萘普生，然后通过手性拆分剂拆分得到具有光学活性的S
‑
萘普生；其二是不对称合成法，通过使用手性助剂或者手性催化剂，直接合成单一构型的S
‑
萘普生。
[0004]目前，真正实现工业化生产的工艺只有乙酰化工艺和丙酰化工艺，文献报道的工业化生产的工艺都是第一类方法，即先合成外消旋体，再拆分的工艺。其中，乙酰化工艺代表性专利有US4423244B，WO2001049053A1，CN102731295B；丙酰化工艺专利有CN101234963A，CN108530278A，CN109485561A，CN110183323A。但是，目前丙酰化工艺合成反应流程长，过程复杂，高危工艺多，安全风险大，成本高。现将常见的萘普生合成乙酰化工艺介绍如下：
[0005]乙酰化工艺:以乙酰萘甲醚为起始原料经缩合、水解、脱羧、氧化或肟化水解得到(
±
)
‑
萘普生，其合成路线如下：
[0006][0007]乙酰化工艺分为两个不同的工艺途径，前两步基本一致，在第三步有所不同，A工艺是将2
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(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙醛先肟化，然后水解、酸化得到(
±
)
‑
萘普生，专利WO2001049053A1和CN102731295B已经公开了以6
‑
甲氧基
‑2‑
乙酰萘为起始原料经A合成路线应用于工业化生产中，但是，工艺路线中羟胺的使用，增加了生产成本，降低产品附加值，同时肟化、水解的工艺中产生大量的工业废气、废水和废渣，增加了企业的三废处理成本，不符合“绿色化学”的理念。B工艺将2
‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙醛直接一步氧化得到(
±
)
‑
萘普生，是一条原子利用率好、经济附加值较高的工艺路线，工艺中常用氧化剂有KMnO4、
H5IO6、CrO3、KHSO5、AgNO3铜盐等氧化剂，但是工艺中需要解决重金属盐污染的三废问题以及昂贵的氧化剂价格等经济性问题。同时氧化反应在传统的釜式反应器中属于高危反应，安全系数低，可控性较差；另外绝大多数的氧化反应都是放热反应，反应的释放热量不及时移出反应体系，将会造成反应失控，甚至发生爆炸；而且传统的釜式反应器中的氧化反应的时间较长，产物可能会存在过度氧化和氧化降解导致产品质量降低的问题。
[0008]Pinnick氧化反应，用亚氯酸钠作为一种具有中等极性的氧化剂，将醛氧化到相应的羧酸，因为具有高效、高选择性的反应特性以及氧化剂本身的便宜易得和反应条件的方便操作，在有机合成及天然产物全合成中得到广泛的应用。专利CN105294667B报道Pinnick氧化的方法氧化2
‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)丙醛，得到萘普生，收率高达91％；期刊(New Journal ofChemistry,2018,42：10414
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10420)也报道了Pinnick氧化的方法，2
‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸收率为90％；此类报道还有很多，但大多都存在共同的弊端：使用10倍当量以上乃至几十当量副产物次氯酸清除剂(或称捕获剂)—2
‑
甲基
‑2‑
丁烯，由于2
‑
甲基
‑2‑
丁烯的成本很高，同时2
‑
甲基
‑2‑
丁烯的沸点很低，易挥发，清除副产物次氯酸消耗量很大，限制了Pinnick氧化在工业化的应用。
[0009]反应体系中副产物次氯酸主要有以下的几方面的影响：1、相对于ClO2‑
/HO Cl氧化还原离子对的电极电势来说，HOCl/Cl
‑
的电极电势更高，具有更强氧化性的离子对，会带来许多的过度氧化副反应；2、次氯酸本身会进一步消耗亚氯酸根离子，生成具有自由基氧化活性的二氧化氯，带来许多副反应；3、次氯酸会与富电子的甲氧基萘环的碳碳双键反应，形成氯代副产物。连续流微通道反应具有反应时间短，反应条件要求低，操作简单，安全性高等特点，因此，连续流微通道反应器应用于氧化合成(
±
)
‑
萘普生在技术上具有很大优势：首先，氧化反应的安全性高，其次，由于反应时间短且连续化反应，副产物次氯酸清除剂的消耗量大大减少；再次，能够大幅减少氧化剂亚氯酸钠的用量，节约成本，最后，因为反应时间短，大大减少过度氧化、氯代等副产物的生成，从而提高产物收率和产品质量。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种在连续流微通道反应器中氧化制备(
±
)
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(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸的方法，在微通道反应器中以2
‑
(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙醛为原料，与氧化剂发生氧化反应而制得，具有反应时间短，反应条件要求低，操作简单，安全，原料转化率高，产物纯度高，适合连续化生产。
[0011]本专利技术工艺流程为附图1，所采用技术方案如下：一种连续流微通道反应器中氧化制备(
±
)
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(6
‑
甲氧基
‑2‑
萘基)丙酸的方法，包括以下步骤：
[0012][0013](1)制备物料A混合溶液：物料A溶液加入反应助剂后，搅拌溶解；
[0014](2)制备物料B混合溶液：将氧化剂水溶液，在室温条件下调节pH＝2～6；
[0015](3)将物料A混合溶液和物料B混合溶液经计量泵打入微通道反应器，两种物料在微通道反应中混合，进行连续化氧化反应，反应温度为0～10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续流微通道反应氧化制备(
±
)
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(6
‑
甲氧基
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萘基)丙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备物料A混合溶液：物料A溶液加入反应助剂后，搅拌溶解；(2)制备物料B混合溶液：将氧化剂水溶液，在室温条件下调节pH＝2～6；(3)将物料A混合溶液和物料B混合溶液经计量泵打入微通道反应器，两种物料在微通道反应中混合，进行连续化氧化反应，反应温度为0～100℃，反应压力为0.15～0.5MPa，反应停留时间1～300s，反应后的物料进行淬灭反应，处理后得到(
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)
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(6
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甲氧基
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萘基)丙酸。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，以6
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甲氧基
‑2‑
乙酰基萘和氯乙酸酯为原料，醇钾为碱，经缩合、水解、脱羧、分液得到物料A溶液或物料A固体溶解于反应溶剂中得到物料A溶液。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，采用的反应助剂为2
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甲基
‑1‑
丁烯、2
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甲基
‑2‑
丁烯或2
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甲基
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1,3
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丁二烯；其中，2
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甲基
‑1‑
丁烯、2
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甲基
‑2‑
丁烯或2
‑
甲基
‑
1,3
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丁二烯与2
‑
(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)丙醛摩尔比为1.0～3.0:1，优选1.1～1.8:1。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物2
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(6
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甲氧基
‑2‑
萘基)丙醛先溶解在溶剂中，再加入2
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甲基
‑1‑
丁烯、2
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甲基
‑2‑
丁烯或2
‑
甲基
‑
1,3
‑
丁二烯搅拌溶解，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈恬，陈冲，车大庆，王后勇，杜小华，王乃星，鞠馥璟，
申请(专利权)人：浙江车头制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：