长效可注射调配物和其用途制造技术

本文提供了用于皮下注射的活性成分的长效非水性药学上可接受的组合物。在各种实施例中，该药学上可接受的组合物是无菌可注射液体，一旦皮下注射，该无菌可注射液体粘度就会增加，从而形成原位形成贮库(ISFD)，该原位形成贮库提供药物活性剂的持续释放。该ISFD由贮库形成剂形成，该贮库形成剂在皮下注射时沉淀并截留该药物活性剂。并截留该药物活性剂。并截留该药物活性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效可注射调配物和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年5月24日提交的美国临时专利申请序列号62/852,527的优先权权益。前述的全部内容通过引用以其全文结合在此。

技术介绍


[0003]本专利技术总体上涉及长效、非水性、皮下可注射调配物，并且更具体地说，涉及尤其用于哺乳动物的长效调配物。
[0004]背景信息
[0005]常规的长效注射剂由在水性溶剂中作为悬浮液的亲脂性药物或溶解在植物油中的亲脂性药物组成。难溶于水的盐调配物可以用于控制药物颗粒的溶解速率，以延长吸收。然而，诸如注射部位、注射体积、贮库在注射部位处的扩散程度以及油性媒剂本身的吸收和分布等若干其它因素，可能会影响药物的整体药代动力学特征。
[0006]可生物降解的微球系统也可用于延释调配物，该延释调配物由适当的可生物降解的聚合物制成。药物分子从可生物降解的微球中的释放是通过聚合物基质的扩散和聚合物降解来控制的。在过去的若干年间，各种用于受控药物递送的可生物降解聚合物得到了深入研究。参见，Pandya等人,《国际生物制药学期刊(International Journal of Biopharmaceutics)》5(3):208
‑
213(2014)；还参见Matschke等人,《控释期刊(Journal of Controlled Release)》,85(1
‑
3):1
‑
15(2002)。
[0007]如上所述，此类常规的延释调配物的制造是复杂且昂贵的，需要额外的加热步骤、蒸发步骤、施加额外的压力(例如，通过压缩或挤出)和/或使用显著量的有机溶剂，如果不完全去除，这些显著量的有机溶剂可能会引入潜在的毒性。为了在目标物种中实现所期望的起效和治疗效果持续时间，适当控制可注射剂型药物的释放也很困难。因此，期望有组合物和不太复杂的方法来为哺乳动物提供延长的治疗缓解，同时最小化必须给予哺乳动物的施用/给药次数。

技术实现思路

[0008]本文提供了一种长效、非水性可注射的药学上可接受的组合物。
[0009]在一个实施例中，所述可注射的药学上可接受的组合物包括：
[0010]a)药物活性剂；
[0011]b)极性脂质，诸如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯，所述甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯的浓度在约5.0％w/w至40.0％w/w下；以及
[0012]c)甘油三酯载体，所述甘油三酯载体的浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下。
[0013]任选地，所述组合物进一步包括赋形剂，诸如醇(例如，乙醇和/或苯甲醇)，所述赋形剂可以以高达约10.0％w/w至20.0％w/w的浓度存在，包括10.0％w/w、11.0％w/w、12.0％
w/w、13.0％w/w、14.0％w/w、15.0％w/w、16.0％w/w、17.0％w/w、18.0％w/w、19.0％w/w或20.0％w/w。
[0014]任选地，所述组合物进一步包括乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)，所述乙酸异丁酸蔗糖酯可以以高达约5.0％w/w至50.0或70.0％w/w的浓度存在。
[0015]在另一个实施例中，所述可注射的药学上可接受的组合物包括：
[0016]a)药物活性剂；
[0017]b)SAIB，其浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下；以及
[0018]c)水混溶性溶剂，诸如三醋精，所述三醋精的浓度在约30.0％w/w至70.0％w/w下。
[0019]任选地，所述组合物进一步包括赋形剂，诸如醇(例如，乙醇和/或苯甲醇)，所述赋形剂可以以高达约10.0％w/w至20.0％w/w的浓度存在，包括10.0％w/w、11.0％w/w、12.0％w/w、13.0％w/w、14.0％w/w、15.0％w/w、16.0％w/w、17.0％w/w、18.0％w/w、19.0％w/w或20.0％w/w。
[0020]在另一个实施例中，所述可注射的药学上可接受的组合物包括：
[0021]a)药物活性剂；
[0022]b)乙酸异丁酸蔗糖酯，所述乙酸异丁酸蔗糖酯的浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下；以及
[0023]c)甘油三酯载体，所述甘油三酯载体的浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下。
[0024]任选地，所述组合物进一步包括水混溶性溶剂，诸如三醋精，所述三醋精的浓度在约30.0％w/w至70.0％w/w下。
[0025]任选地，所述组合物进一步包括赋形剂，诸如醇(例如，乙醇和/或苯甲醇)，所述赋形剂可以以高达约10.0％w/w至20.0％w/w的浓度存在，包括10.0％w/w、11.0％w/w、12.0％w/w、13.0％w/w、14.0％w/w、15.0％w/w、16.0％w/w、17.0％w/w、18.0％w/w、19.0％w/w或20.0％w/w。
[0026]在各种实施例中，用于本专利技术药学上可接受的组合物的醇包括一种或多种醇和/或二醇。此类醇是药学上可接受的，并且通常在约室温，近似20℃下是液体。通过说明的方式，用于本专利技术组合物的醇或二醇可以包括丙二醇、乙醇、2
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(2
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乙氧基)乙醇苯甲醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等中的一种或多种。
[0027]在各种实施例中，该药学上可接受的组合物是无菌可注射液体，一旦皮下注射，该无菌可注射液体粘度就会增加，从而形成原位形成贮库(ISFD)，该原位形成贮库提供药物活性剂的持续释放。该ISFD由贮库形成剂形成，该贮库形成剂在皮下注射时沉淀并截留该药物活性剂。此沉淀产生半固体、非水溶性的贮库，该半固体、非水溶性的贮库生物降解和/或允许药物活性剂在延长的时间段内扩散。显著地，当通过注射，诸如皮下或肌内注射，施用于哺乳动物时，本专利技术的组合物提供至少高达约48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、168小时或更长的药物活性剂的活性释放。
[0028]在某些方面，示例性的调配物如以下在表I中所阐述的，其中马波沙星(marbofloxacin)可以被任何药物活性剂取代。
[0029]表I：调配物
[0030][0031][0032]在某些方面，示例性的调配物如以下在表II中所阐述的，其中马波沙星可以被任何药物活性剂取代。
[0033]表II：调配物
[0034]组分w/w％马波沙星10中链甘油三酯35苯甲醇5甘油单油酸酯20SAIB30 100
[0035]在某些方面，示例性的调配物如以下在表III中所阐述的，其中马波沙星可以被任何药物活性剂取代。
[0036]表III：调配物
[0037][0038][0039]在某些方面，示例性的调配物如以下在表IV中所阐述的，其中马波沙星可以被任何药物活性剂取代。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可注射的药学上可接受的组合物，所述组合物包括：a)药物活性剂；b)极性脂质，所述极性脂质的浓度在约5.0％w/w至40.0％w/w下；以及c)甘油三酯载体，所述甘油三酯载体的浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下。2.根据权利要求1所述的组合物，进一步包括乙酸异丁酸蔗糖酯。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述乙酸异丁酸蔗糖酯以高达约25.0％w/w至70.0％w/w的浓度存在。4.一种可注射的药学上可接受的组合物，所述组合物包括：a)药物活性剂；b)乙酸异丁酸蔗糖酯，所述乙酸异丁酸蔗糖酯的浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下；以及C)水混溶性溶剂，所述水混溶性溶剂的浓度在约30.0％w/w至60.0％w/w下。5.一种可注射的药学上可接受的组合物，所述组合物包括：a)药物活性剂；b)乙酸异丁酸蔗糖酯，所述乙酸异丁酸蔗糖酯的浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下；以及c)甘油三酯载体，所述甘油三酯载体的浓度在约5.0％w/w至70.0％w/w下。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述药物活性剂选自由以下组成的组：抗微生物剂、抗炎剂、驱虫剂、镇痛剂、止吐剂、类固醇、镇静剂、兴奋剂、抗抑郁剂、阿片类药物、安眠药、非甾体抗炎药(NSAID)、大麻素和麻醉剂。7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述抗微生物剂是抗生素剂、抗病毒剂或抗真菌剂。8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述抗生素剂是大环内酯类抗生素。9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述大环内酯类抗生素是多拉菌素、阿维菌素、罗红霉素、克拉霉素、泰拉霉素、加米霉素、地红霉素、非达霉素、巨霉素、红霉素、阿奇霉素或它们的组合。10.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述抗真菌剂是三唑抗真菌化合物。11.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述抗真菌剂是特比萘芬。12.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述抗炎剂是皮质类固醇或非甾体类抗炎药。13.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述抗生素剂是氟喹诺酮。14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述氟喹诺酮为倍诺沙星、宾氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、氟罗沙星、伊巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、吡哌酸、替马沙星、妥舒沙星、沙拉沙星、司帕沙星或它们的组合。15.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，进一步包括赋形剂。16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述赋形剂是苯甲醇、乙醇或它们的组合。17.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，进一步包括聚氧蓖麻油。18.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，进一步包括来自大豆卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，进一步包括抗氧化剂。20.根据权利要求1至5中任一项所述的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：皮埃蒙特动物健康公司，
类型：发明
国别省市：