一种反式-1,2-二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，尤其涉及一种反式

【技术实现步骤摘要】
一种反式
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1,2
‑
二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种洛铂中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]洛铂：LBP，D
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19466，其化学名称为：反式
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1,2
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二氨甲基
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环丁烷
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乳酸合铂，结构式如下：
[0003][0004]洛铂是由德国Zentaris AG公司研制的第三代铂类抗肿瘤药物。我国于1998年批准洛铂进口，由海南长安国际制药有限公司独家生产，并于2003年在中国首次上市。研究表明，该药物的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药，主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。
[0005]反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷可以作为合成第三代铂类药物洛铂的关键中间体。目前，反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷大多是以丙烯腈或1,2
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二氰基环丁烷为原料合成，其中，由丙烯腈制备1，2
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二氰基环丁烷、1,2
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二氰基环丁烷还原制备反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的步骤均需要使用高温高压，如CN102093226A中，1,2
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二氰基环丁烷的还原反应需在20bar的高压下进行，可操作性和安全性较差，直接影响后期洛铂合成的产品质量和收率。另外，反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷稳定性差，且为液体，在贮存和运输上存在许多不便之处。
[0006]鉴于此，目前亟待提出一种新的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷及其盐的制备方法，以确保洛铂的产品质量和收率，提高生产的安全性和运输便利性，具有重要的实际意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术目的在于提供一种可操作性强、安全性高的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷及其盐酸盐的制备方法。
[0008]为达到上述目的，本专利技术提供了一种反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，包括如下步骤：
[0009]S1：将反式
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1,2
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环丁二酸与苄胺通过缩合反应得到化合物I，所述化合物I为反式
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N1,N2‑
二苄基环丁烷
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1,2
‑
二甲酰胺；
[0010]S2：将化合物I通过还原剂还原得到化合物II，所述化合物II为反式
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1,2
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二氨甲基苄基环丁烷；
[0011]S3：将化合物II通过氢化反应得到反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷。
[0012]本专利技术中，所述步骤S1为：将反式
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1,2
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环丁二酸、缩合试剂、非质子型极性溶剂、碱、苄胺混合反应得化合物I；
[0013]进一步地，在一些实施例中，所述反式
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1,2
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环丁二酸：苄胺的摩尔用量比为1:1～2:4，优选为1:2～1:3，更优选为1:2.2；
[0014]进一步地，在一些实施例中，是先将反式
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1,2
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环丁二酸的羧基通过缩合试剂活化后，再向反应体系中加入苄胺；进一步地，在一些实施例中，加入苄胺的过程中控制反应体系温度不大于50℃，优选不大于40℃。
[0015]进一步地，所述缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DIC、HOAT、PYBOP、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂为HATU和/或DCC；
[0016]可选地，所述反式
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1,2
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环丁二酸：缩合试剂的摩尔用量比为1:2～1:4，优选为1:2～1:3，更优选1:2.2。
[0017]进一步地，所述非质子型极性溶剂包括丙酮、乙腈、DCM、DMF、DMSO、DMAC、HMP中的一种或多种；进一步地，非质子型极性溶剂包括乙腈、DCM、DMF、DMSO中的一种或多种，优选DCM和/或DMF；进一步地，非质子型极性溶剂为DMF；
[0018]进一步地，在一些实施例中，所述反式
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1,2
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环丁二酸：非质子型极性溶剂的摩尔体积比为1mol：1.5L～3.5L，优选1mol：2.0L～3.0L，优选1mol：2.0L～2.5L，更优选1mol：2.1L～2.3L。
[0019]进一步地，所述碱选自DIPEA、三乙胺、DMAP、NMP、N
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甲基吗啉、吡啶中的一种或多种，优选DIPEA和/或DMAP，更优选DIPEA；
[0020]在本专利技术中，所述“碱”是指碱性物质，并非指代试剂在反应中是作为碱使用，如在实施例6中，DMAP是作为催化剂使用，但其为碱性物质，也属于本专利技术中的“碱”。
[0021]进一步地，在一些实施例中，所述反式
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1,2
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环丁二酸：碱的摩尔用量比为1：0.1～4，优选1：2～4，优选1：2.5～3.5，优选为3.0。
[0022]进一步地，在一些实施例中，所述碱与反式
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1,2
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环丁二酸、缩合试剂混合的过程中控制反应体系温度不大于30℃，优选不大于25℃；进一步地，在一些实施例中，所述碱为分批次加入反式
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1,2
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环丁二酸、缩合试剂存在的反应体系中。
[0023]本专利技术中，所述步骤S2为：将还原剂、第二溶剂、化合物I混合，在保护气体氛围下反应，得到化合物II；
[0024]进一步地，还原剂与化合物I混合的过程中控制反应体系温度不大于35℃，优选不大于30℃；进一步地，是先将还原剂用部分或全部用量的第二溶剂稀释后再向体系中加入化合物I；更进一步地，所述化合物I为分批次加入还原剂存在的反应体系中。
[0025]进一步地，S2的反应温度为40～100℃，优选40～80℃。
[0026]本专利技术中，所述保护气体是指与化合物I反应惰性的气体，用于将化合物I与氧气隔绝，可选的保护气体包括但不限于氮气、氦气、氖气、氩气、氪气或氙气。
[0027]进一步地，所述保护气体选自氮气。
[0028]本专利技术中，所述还原剂选自二氢双铝酸钠和/或氢化铝锂，优选二氢双铝酸钠。
[0029]二氢双铝酸钠即为二氢双(2
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甲氧基乙氧基)铝酸钠。
[0030]在本专利技术的具体实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将反式
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1,2
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环丁二酸与苄胺通过缩合反应得到化合物I，所述化合物I为反式
‑
N1,N2‑
二苄基环丁烷
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1,2
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二甲酰胺；S2：将化合物I通过还原剂还原得到化合物II，所述化合物II为反式
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1,2
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二氨甲基苄基环丁烷；S3：将化合物II通过氢化反应得到反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷。2.根据权利要求1所述的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤S1为：将反式
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1,2
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环丁二酸、缩合试剂、非质子型极性溶剂、碱、苄胺混合反应得化合物I；进一步地，所述反式
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1,2
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环丁二酸：苄胺的摩尔用量比为1:2～1:4，优选为1:2～1:3，更优选为1:2.2；进一步地，是先将反式
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1,2
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环丁二酸的羧基通过缩合试剂活化后，再向反应体系中加入苄胺；进一步地，加入苄胺的过程中控制反应体系温度不大于50℃，优选不大于40℃。3.根据权利要求2所述的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DIC、HOAT、PYBOP、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂包括HOBT、HBTU、TBTU、HATU、DCC中的一种或多种；进一步地，缩合试剂为HATU和/或DCC；可选地，所述反式
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1,2
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环丁二酸：缩合试剂的摩尔用量比为1:2～1:4，优选为1:2～1:3，更优选1:2.2。4.根据权利要求2所述的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述非质子型极性溶剂包括丙酮、乙腈、DCM、DMF、DMSO、DMAC、HMP中的一种或多种优选乙腈、DCM、DMF、DMSO中的一种或多种优选DCM和/或DMF，更优选DMF；进一步地，所述反式
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1,2
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环丁二酸：非质子型极性溶剂的摩尔体积比为1mol：1.5L～3.5L，优选1mol：2.0L～3.0L，优选1mol：2.0L～2.5L，更优选1mol：2.1L～2.3L。5.根据权利要求2所述的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述碱选自DIPEA、三乙胺、DMAP、NMP、N
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甲基吗啉、吡啶中的一种或多种，优选DIPEA和/或DMAP，更优选DIPEA；进一步地，所述反式
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1,2
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环丁二酸：碱的摩尔用量比为1：0.1～4，优选1：2～4，优选1：2.5～3.5，更优选为1：3.0；进一步地，所述碱与反式
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1,2
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环丁二酸、缩合试剂混合的过程中控制反应体系温度不大于30℃，优选不大于25℃；进一步地，所述碱为分批次加入反式
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1,2
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环丁二酸、缩合试剂存在的反应体系中。6.根据权利要求1所述的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤S2为：将还原剂、第二溶剂、化合物I混合，在保护气体氛围下反应，得到化合物II；进一步地，还原剂与化合物I混合的过程中控制反应体系温度不大于35℃，优选不大于30℃；进一步地，是先将还原剂用部分或全部用量的第二溶剂稀释后再向体系中加入化合物I；更进一步地，所述化合物I为分批次加入还原剂存在的反应体系中；进一步地，S2的反应温度为40～100℃，优选40～80℃；可选地，所述第二溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜和N，N
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二甲基甲
酰胺中的一种或多种，优选甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲苯和/或四氢呋喃，更优选甲苯；进一步地，所述化合物I：第二溶剂的摩尔体积比为1mol：2.0L～4.5L，优选1mol：2.4L～3.8L，更优选1mol：3.0L～3.8L；可选地，所述保护气体为氮气。7.根据权利要求1～6任一项所述的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自二氢双铝酸钠和/或氢化铝锂，优选二氢双铝酸钠；进一步地，所述还原剂：化合物I的摩尔用量比为2.0～13.0：1，优选5～10.0：1，更优选6：1。8.根据权利要求1或6所述的反式
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1,2
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二氨甲基环丁烷的制备方法，其特征在于，所述步骤S2还包括精制步骤：(1)将化合物II粗品、第三溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈勇，吴相，牛坡，胡和平，孙健，
申请(专利权)人：四川汇宇海玥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：