一种靶向FGFR4的亲和肽及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种靶向FGFR4的亲和肽及其应用。肿瘤靶向肽，包括YQGF

【技术实现步骤摘要】
一种靶向FGFR4的亲和肽及其应用


[0001]本专利技术属于生物医学工程领域，具体涉及一种靶向FGFR4的亲和肽及其应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤严重威胁人类健康。肿瘤的早期诊断与治疗是提高其治愈率及改善患者生存质量的关键。对于肿瘤，目前的常规影像诊断技术主要为B超、CT和MRI，这些影像诊断技术是通过显示组织的功能变化来达到诊断的结果，有较好的应用价值，但随着临床上对肿瘤诊断要求的不断提高，这些传统的检测手段在鉴别诊断、全身分期和早期疗效评价上逐渐无法满足检测需求。而在众多检测方法中，分子探针作为分析传感和光学成像的强大工具，可以直接在分子水平上对生物分析物进行可视化分析，并为复杂的生物结构和过程提供有用的信息。分子探针的基本成像原理是将制备好的荧光探针引入活体组织中，使标记的分子探针与靶分子相互作用，再利用合适的成像系统检测出分子探针发出的信息。因此，筛选和优化靶向肿瘤的多肽可以为肿瘤的诊断、分期以及手术指导开发新的分子显像药物，可以发现更微小病灶，达到早期诊断的目的。
[0003]FGFR(成纤维细胞生长因子受体)酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，其由胞外变异区、结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的保守区、FGF结合区、单次跨膜区及胞内酪氨酸激酶区组成。大部分FGFs在共同受体Klotho的帮助下与FGFRs和肝素形成复合物，导致构象改变的FGFR胞内激酶区自磷酸化而活化STAT3信号通路。自磷酸化的FGFR也可以磷酸化其适配体蛋白FRS2α，活化Grb2/Sos1复合物而启动下游MAPK和PI3K/AKT信号通过主要跟细胞的运动性和存活相关。在FGFRs中，FGFR4在正常人体各组织器官中的表达有限，但在阳性肿瘤中表达水平较高。因此FGFR4受体可以成为肿瘤特异性成像的靶点。
[0004]FGF(成纤维细胞生长因子)信号分子不仅对正常细胞的生长、生存、分化和血管化至关重要,对肿瘤的发生发展也起着重要的作用。迄今发现的20多种FGF成员中有10个能与FGFR4结合，其中仅有FGF19与FGFR4特异性结合。FGF19是一个内分泌型生长因子，其与特异性受体FGFR4结合需要借助Klotho家族蛋白中的βKlotho形成复合体激活下游的多种信号通路，如持续激活PI3K/AKT，PLCγ/DAG/PKC，RAS/RAF/MAPK和GSK/β
‑
catenin，介导癌症细胞增殖、抗凋亡、血管生成、耐药及上皮
‑
间充质转换(EMT)而转移。因此，FGF19
‑
FGFR4信号通路被认为是与多种肿瘤密切相关，是一个理想的特异性肿瘤成像的靶点。

技术实现思路

[0005]本专利技术的首要目的在于提供能够靶向成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的多肽及序列，使其能够对FGFR4受体高表达的肿瘤进行在体诊断，可用于制备新型的靶向药物载体。
[0006]本专利技术的目的还在于提供几种肿瘤特异性靶向的荧光探针。
[0007]本专利技术的又一目的在于提供上述多肽和探针的应用。
[0008]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
[0009]肿瘤靶向肽，选自以下任一条多肽：
[0010]YQGF
‑
1：Ac
‑
IIe
‑
Asp
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
His
‑
NH2；
[0011]YQGF
‑
2:Ac
‑
IIe
‑
Arg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Val
‑
NH2；
[0012]YQGF
‑
3：Ac
‑
Phe
‑
Glu
‑
Glu
‑
Glu
‑
IIe
‑
Arg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Val
‑
Tyr
‑
Arg
‑
Ser
‑
Glu
‑
NH2；
[0013]YQGF
‑
4：Ac
‑
IIe
‑
homoArg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Val
‑
NH2；
[0014]YQGF
‑
5：Ac
‑
IIe
‑
Arg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Nva
‑
NH2；
[0015]YQGF
‑
6：Ac
‑
IIe
‑
D
‑
Asp
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
His
‑
NH2；
[0016]其中，homoArg为高精氨酸，Nva为正缬氨酸，D
‑
Asp为D型天门冬氨酸。
[0017]本专利技术所述的肿瘤靶向肽在制备肿瘤诊断、治疗或示踪的试剂中的应用。
[0018]作为本专利技术的一种优选，本专利技术所述的肿瘤靶向肽在制备肿瘤诊断显像剂中的应用；优选在制备肿瘤边界的精准定位和术中影像导航显像试剂或制备放射性核素显像试剂中的应用。
[0019]一种靶向肿瘤的探针，具备以下通式：
[0020]M
‑
L
‑
YQGF
‑
X，或M
‑
YQG
‑
X，
[0021]其中，M表示光标记或放射性核素标记；
[0022]L为连接基团；
[0023]YQGF
‑
X为权利要求1所述的任意一条多肽。
[0024]所述的光标记选自含有机发色团的化合物、有机荧光团、光吸收化合物、光反射化合物、光散射化合物和生物发光分子。
[0025]作为本专利技术的进一步优选，所述的有机荧光团为近红外荧光染料，优选自近红外荧光染料MPA、IRDye800、Cy7.5、Cy5.5；进一步优选MPA。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.肿瘤靶向肽，其特征在于选自以下任一条多肽：YQGF
‑
1：Ac
‑
IIe
‑
Asp
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
His
‑
NH2；YQGF
‑
2:Ac
‑
IIe
‑
Arg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Val
‑
NH2；YQGF
‑
3：Ac
‑
Phe
‑
Glu
‑
Glu
‑
Glu
‑
IIe
‑
Arg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Val
‑
Tyr
‑
Arg
‑
Ser
‑
Glu
‑
NH2；YQGF
‑
4：Ac
‑
IIe
‑
homoArg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Val
‑
NH2；YQGF
‑
5：Ac
‑
IIe
‑
Arg
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Nva
‑
NH2；YQGF
‑
6：Ac
‑
IIe
‑
D
‑
Asp
‑
Pro
‑
Asp
‑
Gly
‑
Tyr
‑
Asn
‑
His
‑
NH2；其中，homoArg为高精氨酸，Nv...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾月清，连晨，韩智豪，许昊然，耿轩，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：