一种整合素α6靶向多肽及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种整合素α6靶向多肽及其应用，其基序为RWYD，所述多肽具有更强的亲和力，平衡解离常数KD达到nM级别，亲和力获得极大提升，对整合素α6具有很强的亲和力，特异性强，无生物毒性，其在体内较为稳定且分布合理，可以作为靶向载体，整合素α6靶向多肽也可以作为分子探针应用于多种整合素α6高表达肿瘤的分子成像中。还提供了其二聚体，具有更显著的靶向作用，无生物毒性。整合素α6靶向多肽可应用于多种整合素α6高表达肿瘤的分子成像中在肿瘤分子成像中具有重要应用价值。在肿瘤分子成像中具有重要应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种整合素
α
6靶向多肽及其应用


[0001]本专利技术属于靶向肽
，具体涉及一种整合素α6靶向多肽及其应用。

技术介绍

[0002]整合素是一种膜蛋白，胞膜外区域较大，有利于分子探针的接近和结合，因此是肿瘤分子成像以及肿瘤靶向性治疗的理想靶点。整合素由18种α亚基和8种β亚基组合形成24种异源二聚体。在肿瘤中过表达的整合素，主要包括αvβ3，αvβ5，α5β1，α4β1，α2β1，α3β1，αvβ6，α6β4和α6β1。其中以整合素αvβ3为靶点的RGD多肽分子探针以及肿瘤靶向治疗药物研究最为广泛。整合素αvβ3在肿瘤新生血管中过表达而在正常组织血管中低表达，因此RGD多肽分子探针可以判断肿瘤血管新生的情况。目前，研究人员成功研发了多种RGD多肽放射性核素分子探针、磁共振分子探针、超声分子探针和光学分子探针。这些RGD多肽分子探针有相当一部分进入临床实验，并在肿瘤病人中取得了良好的成像效果。
[0003]整合素α6在体内以α6β4和α6β1二聚体形式存在，整合素α6亚基在多种肿瘤中过表达，其中包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌、宫颈癌、胃癌、肾癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。整合素α6在肿瘤细胞的迁移、侵袭和增值中发挥重要的作用。同时，GEPIA数据库显示，整合素α6表达水平越高的肿瘤患者，总体生存率和无病生存率均较差。因此，整合素α6是肿瘤诊断和预后评价的重要标记物，开发以整合素α6为靶点的多肽诊断试剂，对肿瘤的诊断有着重要的意义。<br/>
技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种新型的整合素α6靶向多肽及其应用。
[0005]本专利技术所采取的技术方案是：
[0006]本专利技术的第一个方面，提供一种整合素α6靶向多肽，其基序为RWYD(SEQ IN NO：1)。
[0007]在本专利技术的一些实施方式中，所述氨基酸包括L型氨基酸和D型氨基酸。
[0008]本专利技术的第二个方面，提供一种整合素α6靶向多肽多聚体，由本专利技术第一方面所述多肽单体聚合而成。
[0009]在本专利技术的一些实施方式中，所述多肽连接有连接剂。
[0010]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述连接剂为以下(I)～(II)中至少一种：
[0011](I)多元醇；
[0012](II)氨基酸。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述多元醇为甘油、季戊四醇、木糖醇、山梨醇、聚乙二醇。
[0014]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述多元醇为聚乙二醇。
[0015]在本专利技术的一些更优选实施方式中，所述多元醇为聚合度为3～12的聚乙二醇。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述氨基酸的数量为3～8个。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，所述氨基酸为任意氨基酸，优选为赖氨酸。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述连接剂连接于多肽的C端。
[0019]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述多聚体为二聚体。
[0020]本专利技术的第三方面，提供本专利技术第一方面所述多肽或本专利技术第二方面所述多聚体在靶向筛查、诊断、治疗或预后评估试剂中的应用。
[0021]在本专利技术的一些实施方式中，所述靶向试剂为肿瘤靶向试剂。
[0022]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述肿瘤为整合素α6高表达的肿瘤。
[0023]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述肿瘤优选为肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌、宫颈癌、胃癌、肾癌、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤。
[0024]在本专利技术的一些实施方式中，所述应用还可以为适用于临床术中导航NIRF区光学成像、磁共振成像(MRI)，正电子发射成像(PET)或单光子发射成像(SPET)。
[0025]本专利技术的第四个方面，提供一种靶向试剂，包含本专利技术第一方面所述多肽或本专利技术第二方面所述多聚体。
[0026]在本专利技术的一些实施方式中，所述靶向试剂还包含显像剂和/或治疗剂。
[0027]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述显像剂为FB基团、放射性核素、生物素、荧光团、荧光蛋白、抗体、辣根过氧化物酶和碱性磷酸酶中的至少一种。
[0028]在本专利技术的一些更优选实施方式中，所述显像剂为放射性核素。
[0029]在本专利技术的一些实施方式中，所述核素通过螯合剂标记本专利技术第一方面所述多肽或本专利技术第二方面所述多聚体。
[0030]在本专利技术的一些优选实施中，所述放射性核素为
18
F、
99
Tc、
68
Ga、
64
Cu、
111
In或
177
Lu。
[0031]在本专利技术的一些实施方式中，所述螯合剂为HYNIC、DOTA、NOTA或DTPA。
[0032]在本专利技术的一些实施方式中，述治疗剂为放射性核素、促凋亡肽、纳米颗粒、化学治疗剂、纳米微滴、脂质体药物和细胞因子的至少一种。
[0033]在本专利技术的一些实施方式中，所述靶向制剂为药物。
[0034]在本专利技术的一些实施方式中，所述药物的剂型为注射液、颗粒剂、口服液剂、气雾剂、胶囊剂或喷雾剂。
[0035]在本专利技术的一些实施方式中，所述药物的给药途径为静脉、动脉、腔内、皮下或鞘内注射。
[0036]在本专利技术的一些实施方式中，所述靶向试剂为肿瘤靶向试剂。
[0037]在本专利技术的一些优选实施方式中，所述肿瘤为整合素α6高表达的肿瘤。
[0038]在本专利技术的一写更优选实施方式中，所述肿瘤为肝癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌、宫颈癌、胃癌、肾癌、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤。
[0039]本专利技术的有益效果是：
[0040]本专利技术提供了一种突变体RWYD，其对整合素α6具有更强的亲和力，平衡解离常数KD达到nM级别，亲和力获得极大提升，对整合素α6具有很强的亲和力，特异性强，无生物毒性，其在体内较为稳定且分布合理，可以作为靶向载体，整合素α6靶向多肽可以作为分子探针应用于多种整合素α6高表达肿瘤的分子成像中，如临床术中导航NIRF区光学成像、磁共
振成像MRI，正电子发射成像PET和单光子发射成像SPET等，在肿瘤分子成像中具有重要应用价值。
[0041]本专利技术还提供了其二聚体RD2，并且通过细胞流式结合实验、小鼠体内的近红外成像和PET/CT，也充分地验证了二聚体RD2对高表达整合素α6的肿瘤具有更显著的靶向作用。基于REWD和RD2，本专利技术还提供了一种靶向试剂，包含RWYD或RD2，还包显像剂和/或治疗剂，起到更好的肿瘤诊断与治疗的作用，显像剂标记相应的多肽，具有更好的稳定性，达到了更好的诊断效果。
附图说明
[0042]图1为RWYD及其分子成像剂的结构式。A图为RWYD的结构式；B图为RW本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种整合素α6靶向多肽，其基序为RWYD。2.一种整合素α6靶向多肽多聚体，由权利要求1所述多肽单体聚合而成。3.根据权利要求2所述的多聚体，其特征在于，所述多肽连接有连接剂，所述连接剂优选为以下(I)～(II)中至少一种：(I)多元醇；优选地，所述多元醇为甘油、季戊四醇、木糖醇、山梨醇、聚乙二醇；更优选地，所述聚乙二醇为聚合度为3～12的聚乙二醇；(II)氨基酸；优选地，所述氨基酸的数量为3～8个；更优选地，所述氨基酸为赖氨酸。4.根据权利要求2～3任一项所述的多聚体，其特征在于，所述多聚体为二聚体。5.权利要求1所述靶向多肽或权利要求2～4任一项所述多聚体在制备以下靶向筛查、诊断、治疗或预后评估试剂中的应用。6.一种靶向试剂，包含权利要求1所述多肽或权利要求2～4任一项所述多聚体。7.根据权利要求6所述的试剂，其特征在于，所述试剂还包含显像剂和/或治疗剂。8.根据权利要求7所述的试剂，其特征在于，所述显像剂为FB基团、放射性核素、生物素、荧光...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾木圣，冯国开，叶嘉聪，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：