二甲基二氧六环-四氢-β-咔啉-3-甲酰-RGDF的合成,生物活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种(3S)

【技术实现步骤摘要】
二甲基二氧六环-四氢-β-咔啉-3-甲酰-RGDF的合成,生物活性和应用


[0001]本专利技术涉及一种(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物,涉及它的合成方法和抗动脉血栓活性和抗静脉血栓活性,涉及它对动脉血栓的靶向作用。因而本专利技术涉及它在制备靶向抗动脉血栓药物和抗静脉血栓药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。

技术介绍

[0002]血栓性疾病目前已经成为危害人类健康的主要疾病之一。根据发生部位和机制可分为动脉血栓和静脉血栓。血栓可给机体造成严重危害。动脉血栓可导致暂时性脑缺血,急性冠状动脉综合症,心肌梗塞和房颤。在静脉血栓中,下肢深静脉血栓,肺栓塞和脑卒中对病人生活质量有严重影响。因病因不同,在传统观念下静脉血栓和动脉血栓被看作两种不同的疾病。在流行病学研究中,静脉血栓和动脉血栓的关联性难以割断,并归结于它们的风险因子相互重叠。这些知识,使专利技术人格外重视具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重作用的药物研究。
[0003]临床上,口服抗凝药是治疗血栓性疾病的普遍策略。尽管口服抗凝剂对血栓性疾病的疗效确切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服剂量下,阿司匹林可诱发消化道出血或颅内出血。华法林也存在致命性出血风险。这些知识,使专利技术人格外重视不改变凝血时间及不改变出血时间的抗血栓药物研究。
[0004]经过大量的创造性研究,专利技术人发现下式的(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重作用,不改变凝血时间及出血时间,降低血浆P-选择素及GPIIb/IIIa水平。可是靶向性研究表明,它既没有动脉血栓靶向作用,也没有静脉血栓靶向作用。这种状况驱动了(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的结构修饰。经过反复探索,专利技术人发现下式的(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe虽然没有静脉血栓靶向作用,但有动脉血栓靶向作用。根据这种认识,专利技术人提出了本专利技术。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个内容是提供下式的(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe。
[0007][0008]本专利技术的第二个内容是提供(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe的合成方法,该方法包括:
[0009](A)合成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
[0010](B)合成(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
[0011](C)合成(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
[0012](D)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,通过逐步接肽法从N端向C端液相合成Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
[0013](E)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂将(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl偶联制备(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
[0014](F)将(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱保护制备(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe。
[0015]本专利技术的第三个内容是评价(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe的抗动脉血栓活性。
[0016]本专利技术的第四个内容是评价(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe的抗静脉血栓活性。
[0017]本专利技术的第五个内容是评价(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe血浆P-选择素及GPIIb/IIIa的影响。
[0018]本专利技术的第六个内容是评价(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe对凝血时间及出血时间的影响。
[0019]本专利技术的第七个内容是评价(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe对动脉血栓的靶向作用。
附图说明
[0020]图1(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe的合成路线:i)三氟醋酸,1,3-二羟基丙酮；ii)H2SO4,丙酮,MgSO4；iii)Pd/C,H2,甲醇；iv)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉,无水四氢呋喃(THF)；v)2N NaOH,甲醇；vi)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)。
具体实施方式
[0021]为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它
们仅用来对本专利技术进行具体描述,不应当理解为对本专利技术的限制。
[0022]实施例1制备(3S)-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)
[0023]将1.0g(3.6mmol)L-色氨酸苄酯与10mL二氯甲烷充分搅拌使其溶解。冰浴冷却下,向得到的溶液中先缓慢滴加0.5mL三氟乙酸,再加0.39g(4.3mmol)1,3-二羟基丙酮。反应混合物室温搅拌7小时,TLC显示L-色氨酸苄酯消失(二氯甲烷:甲醇,30:1)。冰浴冷却下,向反应混合物中加入30mL饱和NaHCO3水溶液,分离出二氯甲烷层。然后,先用饱和NaHCO3水溶液洗(30mL
×
2),再用饱和NaCl水溶液洗(30mL
×
3)。将分离到的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥12小时。减本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物，结构式如下:2.权利要求1所述的(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物的合成方法,该方法包括:(A)合成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(B)合成(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(C)合成(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(D)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,通过逐步接肽法从N端向C端液相合成Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(E)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂将(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl偶联制备(3S)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Arg(NO2...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，张筱宜，吴东旭，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：