类肽化合物及其在制备抗生素中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种类肽化合物及其在制备抗生素中的应用。该化合物的化学式如式(Ⅰ)。式(Ⅰ)中，R1为H，供电子取代基，或通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基、芳环取代基或芳杂环取代基；R2为供电子取代基，或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基、芳环取代基或芳杂环取代基。本发明专利技术首次发现了一种新颖的四肽母核结构，进一步基于该四肽母核结构的化学改造获得了一系列广谱抗菌、强效、安全且不易诱导耐药的类肽化合物。经测试，这些类肽化合物表现出广谱抗菌效果，而且具有较低的细胞毒性，为抗生素的开发提供新的选择。为抗生素的开发提供新的选择。为抗生素的开发提供新的选择。

【技术实现步骤摘要】
类肽化合物及其在制备抗生素中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，特别涉及一种类肽化合物及其在制备抗生素中的应用。

技术介绍

[0002]细菌耐药的快速演化与传播导致了全球性的抗生素危机，严重威胁了人类的生命健康及全球公共卫生。据估计，到2050年，每年将会有一千万人死于耐药菌感染。由于抗生素的滥用以及漫长的研发周期，目前临床上可以用到的抗生素均产生了相应的耐药株。
[0003]比如，泰能是一种强效的碳青霉烯类广谱抗生素，是重症监护室中的一线抗菌用药，目前主要用于治疗革兰氏阴性细菌所导致的脓毒症以及肺炎。然而耐碳青霉烯病原菌，包括耐碳青霉烯的肠科杆菌(CRE)、耐碳青霉烯的肺炎克雷伯杆菌(CR
‑
K.pneumoniae)以及耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌(CR
‑
P.aeruginosa)等耐药株的出现，极大地提高了相应疾病的死亡率。
[0004]又如，多粘菌素B(PMB)是一种环多肽类的抗生素，具有强效的抗革兰氏阴性细菌的活性，但对于革兰氏阳性菌的活性十分微弱。作为临床最终一线的抗生素，PMB目前被我国用于防治COVID
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19重症病人的院内获得性细菌感染，这种院内获得性的细菌感染也是导致COVID
‑
19病人死亡的重要原因。尽管如此，耐PMB病原菌的出现和传播，以及PMB本身较强的肾毒性和神经毒性，均大大限制了PMB的应用。
[0005]因此，进一步开发高效低毒、不易诱导耐药且具有新颖母核结构的抗生素具有重要的意义和价值。

技术实现思路

[0006]本专利技术的专利技术目的是提供一种类肽化合物及其在制备抗生素中的应用，该类肽化合物不仅具有强效广谱抗菌特性，而且不易诱导耐药。
[0007]为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种类肽化合物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：
[0009][0010]式(Ⅰ)中，R1为H，供电子取代基，或通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基、芳环取代基或芳杂环取代基；
[0011]R2为供电子取代基，或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基、芳环取代基或芳杂环取代基。
[0012]本专利技术首次从人α防御素5全长结构中鉴定并发现了一种新颖的四肽母核结构(R1为H且R2为NH2)，进一步基于该四肽母核结构作化学改造获得了一系列广谱抗菌、强效、安全且不易诱导耐药的类肽化合物。经测试，该类肽化合物对MRSA(Methicillin
‑
resistant Staphylococcus aureus)、S.aureus、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa和Acinetobacter baumannii均具有优异的抗菌效果，而且具有较低的细胞毒性，为抗生素的开发提供新的选择。
[0013]基于此，本专利技术还提供了所述的类肽化合物在制备抗生素中的应用，所述的抗生素用于抗MRSA、S.aureus、E.coli、K.pneumoniae、P.aeruginosa和A.baumannii中的至少一种。
[0014]本专利技术还提供了一种抗生素，该抗生素的有效成分包括上述的类肽化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
[0015]在上述的类肽化合物中，作为R1的所述的供电子取代基为
[0016]作为R2的所述的供电子取代基为
‑
NH2、
[0017]其中，X1为卤素原子。
[0018]在上述的类肽化合物中，所述的通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基为
[0019]所述的通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基为
[0020]其中，n＝8
‑
21。
[0021]在上述的类肽化合物中，所述的通过连接基团L1与母核连接的芳环取代基为：
[0022]所述的通过连接基团L2与母核连接的芳环取代基为：与母核连接的芳环取代基为：
[0023]其中，X2为任意取代基。
[0024]在上述的类肽化合物中，所述的通过连接基团L1与母核连接的芳杂环取代基为：
[0025]所述的通过连接基团L2与母核连接的芳杂环取代基为：与母核连接的芳杂环取代基为：
[0026]其中，Y1和Y2各自独立地为S、O或N，X3和X4为任意取代基。
[0027]在上述的类肽化合物中，所述的连接基团L1通过酰胺键与母核连接，所述的连接基团L2通过酰胺键与母核连接。
[0028]作为优选，在上述的类肽化合物中，所述的连接基团L1为甘氨酸、β
‑
丙氨酸或赖氨酸残基，所述的连接基团L2为赖氨酸残基。
[0029]作为优选，在上述的类肽化合物中，所述的R1为：
‑
H、H、H、H、
[0030]所述的R2为：
‑
NH2、
[0031]其中，X1为卤素原子，n＝8
‑
21。
[0032]与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0033]本专利技术首次从人α防御素5全长结构中鉴定并发现了一种新颖的四肽母核结构(R1为H且R2为NH2)，进一步基于该四肽母核结构作化学改造获得了一系列广谱抗菌、强效、安全且不易诱导耐药的类肽化合物。经测试，该化合物A对MRSA、S.aureus、E.coli、K.pneumoniae、P.aeruginosa和A.baumannii均具有优异的抗菌效果，而且具有较低的细胞毒性，为抗生素的开发提供新的选择。
附图说明
[0034]图1为本专利技术类肽化合物1的质谱分析结果；
[0035]图2为本专利技术类肽化合物1的液相色谱分析结果；
[0036]图中，Time(min)表示出峰时间(分钟)，Intensity(mv)表示电信号强度(毫伏)，下同；
[0037]图3为本专利技术类肽化合物2的质谱分析结果；
[0038]图4为本专利技术类肽化合物2的液相色谱分析结果；
[0039]图5为本专利技术类肽化合物3的质谱分析结果；
[0040]图6为本专利技术类肽化合物3的液相色谱分析结果；
[0041]图7为本专利技术类肽化合物4的质谱分析结果；
[0042]图8为本专利技术类肽化合物4的液相色谱分析结果；
[0043]图9为本专利技术类肽化合物5的质谱分析结果；
[0044]图10为本专利技术类肽化合物5的液相色谱分析结果；
[0045]图11为本专利技术类肽化合物6的质谱分析结果；
[0046]图12为本专利技术类肽化合物6的液相色谱分析结果；
[0047]图13为本专利技术类肽化合物7的质谱分析结果；
[0048]图14为本专利技术类肽化合物7的液相色谱分析结果；
[0049]图15为本专利技术类肽化合物8的质谱分析结果；
[0050]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种类肽化合物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R1为H，供电子取代基，或通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基、芳环取代基或芳杂环取代基；R2为供电子取代基，或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基、芳环取代基或芳杂环取代基。2.如权利要求1所述的类肽化合物，其特征在于，作为R1的所述的供电子取代基为作为R2的所述的供电子取代基为
‑
NH2、其中，X1为卤素原子。3.如权利要求1所述的类肽化合物，其特征在于，所述的通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基为所述的通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基为其中，n＝8
‑
21。4.如权利要求1所述的类肽化合物，其特征在于，所述的通过连接基团L1与母核连接的芳环取代基为：所述的通过连接基团L2与母核连接的芳环取代基为：与母核连接的芳环取代基为：
其中，X2为任意取代基。5.如权利要求1所述的类肽化合物，其特征在于，所述的通过连接基团L1与母核连接的芳杂环取代基为：所述的通过连接基团L2与母核连接的芳杂环取代基为：与母核连接的芳杂环取代基为：其中，Y1和Y2各自独立地为...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗赣，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：