美登醇的制备制造技术

提供了一种通过以下方式制备式II美登醇的规模工艺：使式I的化合物与至少一种有机金属试剂反应以生产式II的化合物，其中R选自基本上由烷基、支链烷基、芳基、烯基、炔基及其取代变体组成的群组；以及分离式II的所述化合物。物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】美登醇的制备


[0001]提供一种由美登木素生物碱制备美登醇的规模工艺，所述工艺利用有机金属试剂。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)享有美国临时申请第62/812,379号的优先权，所述临时申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0004]美登木素衍生物是用作抗体药物偶联物(ADC)不可或缺的有效载荷的高毒性化学治疗剂。30％正在开发中的ADC采用美登木素衍生物。化学与工程新闻(Chemical and Engineering News)，93:3,13(2014)。美登木素衍生物通常经由醇与连接基连接，产生连接基
‑
有效载荷实体，其然后再与抗体连接。美登醇是形成美登木素衍生物并因此构建美登木素衍生物
‑
ADC的必要中间体。美登木素(安丝菌素例如安丝菌素P
‑
3(AP
‑
3))是美登醇酯混合物的天然来源。例如，AP
‑
3是从微生物束丝放线菌中分离的聚酮化合物抗生素。可去除每个美登木素酯部分以得到醇—美登醇。
[0005]美登木素的发现最初是由Kupchan,SM，美国化学学会杂志(J Am Chem Soc)，1354(1972)报告的。几年后类似地报告了美登醇。Kupchan,SM，美国化学学会杂志，5294(1975)；Kupchan,SM，药物化学杂志(J Med Chem)，31(1978)。美登木素生物碱的分离和使用氢化锂铝将美登木素生物碱转化为美登醇是本领域公知的。美国专利4308269和4362663；Asai,M，四面体(Tetrahedron)，1079(1979)。使用锂/钠铝醇盐氢化物将美登木素转化为美登醇，并进行处理。参见例如美国专利6333410和7411063；药物化学杂志4392(2006)。
[0006]先前关于去除各种酯部分以暴露美登醇的描述采用氢化铝。先前已经通过以下方式制备了美登醇1：通常使用4
‑
9当量的氢化锂铝(LAH；LiAlH4)或其变体(例如锂三甲氧基铝氢化物(LiAlH(OMe)3))(其本身由LAH制备)，来还原AP
‑
3。药物化学杂志49,4392(2006)。然而，该方法的主要缺点包括(a)形成过脱氧副产物，和(b)形成脱
‑
氯
‑
美登醇。现有技术的较高产出程序利用在反应之前通过将甲醇加入LiAlH4中形成的LiAlH(OMe)3。目前的高产率反应会产生多当量的氢气，这反过来又需要特定的安全设备来最大限度地减少火灾隐患。现有技术程序要求将甲醇直接添加到LiAlH4中以形成LiAlH(OMe)3。美国专利6,333,410。由于氢气的危险释放，试剂难以增加放热反应的规模。现有技术的反应也要求用质子溶剂例如水或水/甲酸直接淬灭反应混合物。这种直接淬灭导致氢气的释放，随着反应规模的增加，氢气的释放变得更加难以控制。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及一种制备式II美登醇和相关类似物的可调规模工艺，
[0008][0009]包括使式I的化合物和相关类似物与至少一种有机金属试剂反应以生产例如式II的化合物，其中R选自基本上由烷基、支链烷基、芳基、烯基、炔基及其取代变体组成的群组；以及分离例如式II的化合物。
[0010]在一些实施例中，式I的化合物由安丝菌素提供。在进一步的实施例中，式I的化合物以安丝菌素P
‑
3(AP
‑
3)的形式提供。
[0011]在一些实施例中，有机金属试剂是有机镁试剂。
[0012]在一些实施例中，有机金属试剂选自基本上由甲基卤化镁、乙基卤化镁、丙基卤化镁、丁基卤化镁和己基卤化镁组成的群组，其中所述卤化物是氯化物、溴化物或碘化物。在进一步的实施例中，有机金属试剂包括溴化镁。在再进一步的实施例中，有机金属试剂是甲基溴化镁。
[0013]在一些实施例中，有机金属试剂是亲核有机金属试剂。在进一步的实施例中，所述亲核有机金属试剂选自基本上由甲基锂、乙基锂、正丁基锂、己基锂和包括但不限于三甲基铝的烷基铝试剂，以及有机铜酸盐组成的群组。
[0014]提供一种式II的化合物，通过使式I的化合物与至少一种有机金属试剂反应以生产式II的化合物，其中R选自基本上由烷基、支链烷基、芳基、烯基、炔基及其碳及杂原子取代的变体组成的群组；以及分离式II的化合物。
附图说明
[0015]图1示出根据本专利技术的工艺将美登醇的酯转化为美登醇。
[0016]图2示出在R
‑
M存在下将AP
‑
3转化为美登醇，其中R＝烷基或支链烷基；并且M＝金属，例如Mg、Li、Al、Cu。
[0017]图3显示如本文所述高效生产的美登醇，然后可转化为3
‑
(S
‑
(N
‑
甲基丙氨酰基)美登醇酯，或3
‑
(S
‑
(N
‑
甲基丙氨酰基)美登醇酯的衍生物。
具体实施方式
[0018]除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域中的技术人员所常规理解的含义相同的含义。本文提及的所有出版物和专利均通过引用并入本文。
[0019]提供一种用于转化美登醇的酯(例如AP
‑
3)混合物以产生大量美登醇用于随后生产ADC或其它毒素偶联化合物的规模工艺方法。将安丝菌素(如AP
‑
3)转化为本文所述的美
登醇采用有机金属试剂。现有的裂解安丝菌素P
‑
3美登木素生物碱的方法采用氢化铝还原酯羰基。相比之下，本文所述的方法采用有机金属试剂攻击酯的羰基，导致在水溶液处理时释放出美登醇。新方法是将天然存在的安丝菌素P
‑
3源转化为与美登木素(例如有效载荷)的抗体药物偶联物的关键步骤。参见下面的实例I
‑
III。
[0020]本文所用的规模工艺是指美登醇的商业生产规模。每批美登醇的产量可从约100mg到1kg或更多。
[0021]由AP
‑
3制备美登醇1
[0022]基本上不含水和氧的惰性气氛(例如惰性气体，例如氮气或氩气)是进行本文所述反应的优选环境。在反应步骤中可以使用对于普通技术人员显而易见的宽范围的温度。设想到温度范围为约
‑
80℃至约20℃。优选地，温度范围为约
‑
40℃至约
‑
15℃。反应时间可以是例如约一分钟左右至约四小时或更长时间。
[0023]关于起始材料，例如AP
‑
3，(例如，式I)，起始酯上的各种R基团适用于本文所述的反应。
[0024][0025]例如，R可以是烷基、支链烷基、芳基、烯基、炔基，每个都含有约1至约20个碳原子，及其变体和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式II的化合物的规模工艺包括使式I的化合物与至少一种有机金属试剂反应以生产式II的所述化合物，其中R选自基本上由烷基、支链烷基、芳基、烯基、炔基及其含取代的碳或杂原子的变体组成的群组；以及分离式II的所述化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中式I的所述化合物由安丝菌素提供。3.根据权利要求2所述的方法，其中式I的所述化合物以安丝菌素P
‑
3(AP
‑
3)的形式提供。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属试剂是有机镁试剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机金属试剂选自基本上由甲基卤化镁、乙基卤化镁、丙基卤化镁、丁基卤化镁和己基卤化镁组成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：