一种依维莫司的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种依维莫司的制备方法及其中间体。本发明专利技术提供了三种新的依维莫司中间体化合物及合成依维莫司的新路线，采用两个保护基分步保护雷帕霉素，不存在31位副产物，有效的避免了过度水解问题，同时大大提高了产品收率、纯度，操作可控范围广，适合工业化放大生产。适合工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种依维莫司的制备方法及其中间体


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种依维莫司的制备方法及其中间体。

技术介绍

[0002]依维莫司(Everolimus，商品名Afinitot)是由雷帕霉素的42-OH衍生为42-O-(2-羟乙基)，故依维莫司又称42-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，是由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发的大环内酯类免疫抑制剂，可阻断细胞周期从G1期到S期进程，从而导致癌细胞死亡，其作用机制包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用以及血管保护作用，常常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。2004年首次在德国上市，2006年就已全面占领欧洲市场，2009年FDA批准依维莫司用于治疗使用舒尼替尼或索拉非尼无效的晚期肾癌，此外，依维莫司还具有抑制血管内皮细胞增殖的作用，可用作药物支架的涂层药物防止冠状动脉支架植入后引起血管再狭窄。
[0003][0004]由于雷帕霉素反应活性位点多，直接以雷帕霉素与活性酯反应，反应选择性差，收率低，且生成较多与依维莫司性质接近的副产物(31位)，较难分离。专利US5665772最早报道了依维莫司及其合成工艺，在2,6-二甲基吡啶存在下，雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯反应得到中间体A，再将中间体A的硅醚键在HCl/甲醇中断裂得到目标产物。该方法中第一步反应收率仅为5％左右，大部分原料未转化，同时原料及产物有明显的降解；第二步反应中极易产生降解产物，所得产物纯度较低，不利于产物的纯化。专利申请CN102786534A同样将雷帕霉素和三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯直接反应，然后于稀盐酸中水解后得目标产物，收率提高至35％，但仍不能满足实际生产的需要。文献：依维莫司的合成，中国医药工业杂志，2015,46(12),1271-1277.中以雷帕霉素与2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯在有机碱作用下缩合得到40-O-[(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基]雷帕霉素，然后直接在酸性条件下脱除缩醛保护基，最后经制备液相分离纯化得到依维莫司，虽然产率相较之前有所提高，但是原料活性酯2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯活性高，需现用现制，且需检测其含量大于70％后才可以使用，给工业化大生产造成不便。除三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯和2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯外，其他的活性酯还包括叔丁基二苯基硅基乙醇三氟甲
磺酸酯、四氢吡喃-2-氧基乙醇三氟甲磺酸酯和甲氧基甲基乙醇三氟甲磺酸酯等，均存在上述收率、纯度低的问题。专利申请CN104478898A同样以雷帕霉素和三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯为原料直接反应，得中间体化合物，然后以三乙胺三氟化氢为脱保护试剂，得目标产物，其中第一步得到的中间体化合物经柱层析分析收率高达89％，总收率达83％，目标产物纯度达99.56％，综合前述文献报道，直接进行反应无法避免31位羟基参与反应，且31位取代副产物极性和目标产物相近，分离困难，其收率真实性有待考证。
[0005]CN102268015A公布了一种依维莫司的合成方法，以雷帕霉素直接与三氟甲磺酸酐反应得到三氟甲磺酸酯，再与单保护乙二醇取代反应后酸解，总收率为50％左右。
[0006]CN109776569A公开的依维莫司制备方法中，首先合成了双保护的雷帕霉素，再选择性的水解42位羟基保护基，与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯反应、水解后得产物依维莫司，但由于水解42位羟基保护基过程中不可避免出现过度水解的问题，生成许多雷帕霉素原料，从而参与后续的反应，导致生成相对较多的副产物。
[0007]综上，改进依维莫司的合成工艺及条件，提高雷帕霉素的综合利用率及产品纯度是依维莫司工业放大生产中的迫切需要解决的问题。

技术实现思路

[0008]鉴于现有技术的不足，本专利技术提供了三种新的依维莫司中间体化合物及合成依维莫司的新路线。该路线采用两个保护基分步保护雷帕霉素，不存在31位副产物，且有效的避免了过度水解问题，操作可控范围广，大大提高了产品收率、纯度。
[0009]本专利技术的具体技术方案如下：
[0010]本专利技术第一个方面，提供一种依维莫司的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0011][0012]一种如上所示的依维莫司的制备方法，具体包括如下步骤：
[0013]1)N2保护下，将雷帕霉素、有机碱依次加至有机溶剂A中，搅拌溶解，控温缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷，反应完毕，得中间体化合物Ⅰ；
[0014]2)N2保护下，将步骤1)所得中间体化合物Ⅰ溶解于有机溶剂B中，控温滴加(Boc)2O溶液，反应完毕，得含有中间体化合物Ⅱ的反应液；然后将含有中间体化合物Ⅱ的反应液转至室温，加入氟化盐，室温搅拌反应，反应完毕，得中间体化合物Ⅲ；
[0015]3)N2保护下，将有机碱、2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基乙醇三氟甲磺酸酯依次加入到溶解有中间体化合物Ⅲ的有机溶剂C中，控温反应，得中间体Ⅳ；
[0016]4)将中间体化合物Ⅳ溶解于有机溶剂D中，控温滴加酸溶液，反应完毕，得依维莫司。
[0017]优选的，步骤(1)中所述有机溶剂A选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种，其中特别优选乙酸乙酯。
[0018]优选的，步骤(1)中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、2,6二甲基吡啶、N,N-二异丙基
乙基胺中的一种或多种，其中特别优选三乙胺。
[0019]优选的，步骤(1)中所述控温滴加温度为-5～10℃，其中特别优选0～5℃。
[0020]优选的，步骤(1)中所述雷帕霉素、叔丁基二苯基氯硅烷与有机碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：1.2～1.8，其中特别优选1：1.3：1.5。
[0021]在一优选方案中，步骤(1)中后处理步骤为，反应完毕后析晶，过滤；所述析晶方法为向将所得反应液转至室温，然后加入烃类溶液，搅拌析晶；优选的，所述烃类选自正庚烷、正己烷、环己烷中的一种或多种。
[0022]优选的，步骤(2)中所述有机溶剂B选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，其中特别优选二氯甲烷。
[0023]优选的，步骤(2)中所述中间体化合物Ⅰ与(Boc)2O的投料摩尔比为1：1～1.5，其中特别优选1：1.2。
[0024]优选的，步骤(2)中所述控温滴加温度为0～10℃，其中特别优选5℃。
[0025]优选的，步骤(2)中所述氟化盐选自四丁基氟化铵三水合物、四甲基氟化铵四水合物、四乙基氟化铵二水合物、氟化钠中的一种或多种，其中特别优选四丁基氟化铵三水合物。
[0026]优选的，步骤(2)中所述中间体化合物Ⅰ与氟化盐摩尔比为1:1.0～1.5，其中特别优选1:1.3。
[0027]在一优选方案中，步骤(2)中后处理步骤为，反应完毕后向反应液中加入纯水将有机相洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依维莫司的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：2.一种如式Ⅳ所示的依维莫司中间体化合物：3.一种权利要求2所述的依维莫司中间体化合物Ⅳ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体化合物Ⅲ与2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基乙醇三氟甲磺酸酯进行控温反应，
得中间体化合物Ⅳ，反应路线如下：4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述控温反应温度为40～60℃。5.一种如式Ⅲ所示的依维莫司中间体化合物：6.一种权利要求5所述的依维莫司中间体化合物Ⅲ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：室温条件下，中间体化...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文姣，白文钦，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：