非免疫抑制性FK506类似物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类新的非免疫抑制性FK506类似物，其为FKBP选择性的小分子BMP激动剂，具有用于组织修复和再生的适度治疗效能。本文还公开了用于制备和使用这些化合物的方法。公开了用于制备和使用这些化合物的方法。公开了用于制备和使用这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非免疫抑制性FK506类似物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年1月23日提交的美国临时专利申请第62/795,700号的权益，并由此出于所有目的通过引用并入，如同在本文被完全阐述。
[0003]专利技术背景
[0004]由于事故、疾病和武装冲突造成的创伤是最常见的医疗问题中的一种。与严重烧伤和诸如糖尿病的疾病相关的慢性不愈合创伤的护理成本已经被估计为每年超过500亿美元(Fife等人，2012)。慢性创伤使人体更易受感染影响，增加了获得可能导致败血症的机会性病原体的风险。因此，加速创伤愈合(WH)可以降低感染的风险，改善创伤患者的死亡率和发病率。然而，缩短创伤愈合的选择有限，需要开发新的疗法。
[0005]本专利技术人先前已经报导以下发现：用于加速皮肤WH的协同药物组合(Lin等人，2014)和通过宿主种群恢复(host repopulation)诱导长期同种异体移植物存活(allograft survival)(Okabayashi等人，2011，Hu等人，2016，Cameron等人，2016)。两种FDA批准的药物，他克莫司(Tacrolimus)(FK506)和普乐沙福(Plerixafor)(AMD3100)的组合，使具有四个圆形全层切除伤口的小鼠的完全愈合时间减少25％，这是现有治疗方式前所未有的。加速的WH伴随着骨髓(BM)来源的干细胞(CD133、CD34和cKit)的迁移化和CD133干细胞向创伤部位中的募集，以及肉芽组织中增广的基质细胞衍生因子1(SDF/>‑
1)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)释放(Lin等人，2014)。
[0006]FK506和AMD3100的组合(AF)加速WH的潜在分子机制尚未被广泛地研究。AMD3100是趋化因子受体CXCR4的选择性拮抗剂(Hatse等人，2002)，并且已在临床上用于驱动骨髓(BM)外的造血干细胞(HSC)进入外周血中(Liles等人，2003)，在外周血中它们可以被回收和保存，直到完成消融性辐照和/或化疗。除了HSC之外，AMD3100的注射还增广了BM来源的内皮祖细胞(EPC)的迁移化，这与小鼠心肌梗死之后较快的新血管形成和功能恢复相关(Jujo等人，2010，Balaji等人，2013)。然而，由于在创伤部位减少的募集，通过单独的AMD3100治疗的增加的循环干细胞数目仅呈现出略微较快的愈合(Lin等人，2014)。
[0007]与AMD3100相比，低剂量FK506在组合治疗(AF)中起到的确切作用仍然是个谜。FK506，由细菌筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)产生的大环内酯，是广泛用于预防移植排斥以及治疗某些自身免疫性紊乱的免疫抑制剂(Tanaka等人，1987；Fung等人，2004)。FK506的免疫抑制活性的潜在机制已经被很好地确立。在细胞水平，FK506抑制T辅助细胞的激活。在途径水平，它阻断从T细胞受体发出的细胞内信号转导，该细胞内信号转导导致IL
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2和其他细胞因子基因的转录激活。在分子水平，在二元FKBP
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FK506复合物与钙调神经磷酸酶的蛋白磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶的蛋白磷酸酶活性之前，FK506与FKBP12和FKBP家族的其他成员结合，防止激活的T细胞的核因子(NFAT)的钙依赖性去磷酸化(Liu等人，1991；Griffith等人，1995；Kissinger等人，1995)。
[0008]FK506在WH中可能的潜在机制是通过钙调神经磷酸酶的抑制。然而，已经表明局部FK506对WH具有不利影响(等人，1998)。此外，我们已经表明，与盐水对照组相比，用单独的低剂量FK506(0.1mg/kg)治疗的动物呈现出略微更快的愈合，但是用于免疫抑制
的FK506的标准剂量(1mg/kg)延迟了愈合时间，这留下了钙调神经磷酸酶抑制是否负责FK506对WH的作用的未得到解答的问题。
[0009]虽然FKBP12在FK506的免疫抑制活性中起辅助作用，但它也已经示出抑制BMP1型受体的激活(Wang等人，1996)。重要的是，FK506可以减轻这种相互作用(Spiekerkoetter等人，2013)。BMP信号传导尚未与创伤愈合的任何阶段直接关联，尽管已经报导了上皮细胞响应于损伤而下调许多BMP受体(Lewis等人，2014)。相反，最近已经报导了肌成纤维细胞内增强的BMP信号传导可以促进无瘢痕创伤愈合(Plikus等人，2017)。BMP已经被证明在内皮细胞中产生促炎表型，从而增加白细胞粘附和SDF
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1分泌(Csiszar等人，2006；Young等人，2012)。激活后，BMP受体使SMAD转录因子1、5和8磷酸化并激活。这些SMAD的一个主要靶基因是分化抑制剂1(ID
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1)，分化抑制剂1抑制与胚胎形成和干细胞自我更新相关的若干个基因的转录。先前的研究已经检查了FK506治疗后BMP受体激活的一些下游作用，这伴随着骨骼肌细胞(Spiekerkoetter等人，2013)和人类滑膜基质(hSSC)细胞(Tateishi等人，2007)中SMAD1和SMAD5(表示为SMAD1/5)和/或SMAD8(表示为SMAD1/5/8)磷酸化的增加。此外，观察到MAPKK磷酸化和ID
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1表达的增加，并且FK506的活性足以挽救由条件性敲除2型BMP受体(BMPR2)诱导的小鼠的内皮功能紊乱(Spiekerkoetter等人，2013)。已经报导FK506上调平滑肌细胞中TGF
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β信号传导途径下游的SMAD(SMAD 2和SMAD 3)的磷酸化(Giordano等人Cardiovasc Res.2008；Bennet等人J Clin Med.2016)。然而，下游转录活性仅在存在补充的外源TGF
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β时看到(Spiekerkoetter等人，2013；Wang等人，1996)。在另一项研究中，表明FK506增加了TGF
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β3型共受体内皮素(endoglin)的表达，并刺激内皮细胞的迁移活性和血管生成活性两者(等人，2011)。总之，这些观察结果提高了FK506可能独立于钙调神经磷酸酶抑制通过FKBP12发挥其WH作用的可能性。
[0010]因此，仍然存在对于能够改善创伤愈合的化合物和组合物的需求。
[0011]专利技术概述
[0012]本专利技术人现在已经合成了新颖的非免疫抑制性FK506类似物，该非免疫抑制性FK506类似物保留FKBP结合并且缺乏钙调神经磷酸酶抑制活性(图1)。新合成的FK506类似物被发现通过破坏FKBP12
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BMPR1相互作用来激活淋巴细胞和内皮细胞中的BMP信号传导。此外，专利技术人现在可以表明，这些FK506类似物和AMD3100的组合被发现以BMP受体依赖性方式加速糖尿病大鼠的创伤愈合。
[0013本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：或其盐、溶剂化物或异构体或衍生物，其中R是被H、卤素、N、O、P、C1‑
C6烷基、咪唑基、环烷基和杂环烷基取代的环烷基、芳基或杂芳基基团，其中所述杂芳基和杂环烷基基团包含至少一个杂原子，优选地选自氮、氧和硫的1个至4个杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自由以下组成的组：
3.一种组合物，包含式I的化合物：或其盐、溶剂化物或异构体或衍生物，其中R是被H、卤素、N、O、P、C1‑
C6烷基、咪唑基、环
烷基和杂环烷基取代的环烷基、芳基或杂芳基基团，其中所述杂芳基和杂环烷基基团包含至少一个杂原子，优选地选自氮、氧和硫的1个至4个杂原子；和药学上可接受的载体。4.根据权利要求3所述的组合物，其中R选自由以下组成的组：
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或根据权利要求3或4所述的组合物，还包含至少一种或更多种生物活性剂。6.一种组合物，包含式I的化合物：
或其盐、溶剂化物或异构体或衍生物，其中R是被H、卤素、N、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘钧，孙兆黎，布兰登，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：