肽及其应用制造技术

本发明专利技术所提供的肽，由通式(I)所示的氨基酸序列组成，能聚集于癌相关成纤维细胞。(式1)X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽及其应用


[0001]本专利技术涉及肽及其应用。具体而言，本专利技术涉及具有向硬癌中包含的癌相关成纤维细胞和间充质干细胞的至少其中一种细胞的高度的聚集性的肽、编码所述肽的核酸、含有所述肽的肽
‑
药物缀合物、含有所述肽
‑
药物缀合物的药物组合物、含有所述肽的标记肽、含有所述标记肽的成像组合物、以及具有所述核酸的肽
‑
药物缀合物表达载体和具有所述核酸的标记肽表达载体。本申请基于2019年3月26日于日本提交的特愿2019
‑
057966号专利技术专利申请而主张优先权，在此援引其内容。

技术介绍

[0002]在已经进入超高龄化社会的日本，目前，恶性新生物占据主要死因的首位，每2个成人中就有1位罹患。在该等恶性肿瘤中，对现有的抗癌剂呈现抗药性、作为难治癌症被人们迫切希望解决的是“硬癌(scirrhous carcinoma)”。根据肿瘤组织的病理图像，胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌的亚型等被认为是呈现该预后不良的硬癌的典型。
[0003]硬癌至今仍在临床医学中被公认为难以治疗、生存率最低的难治类型的癌。在日本，每年有约18000人被诊断出胰腺癌，约45000人被诊断出胃癌(其中10％为硬癌)，死于胰腺癌者每年有19000人以上，硬性胃癌的5年存活率为约10％以上20％以下，属于预后不良。据(日本)全国胰腺癌登记调查报告(1999年度)显示，胰腺癌能够成功切除的病例数为总病例数的39％，其5年存活率为13％，现状非常严峻。即，即便放眼世界，硬癌也可谓是在当前医疗中亟待解决的高恶性度肿瘤。
[0004]硬癌治疗困难的原因之一可举出为，胰腺癌和胃癌在当前的临床技术上难以做到早期发现，大多数的病例在发现时已经发展为不适于手术或者形成了转移病灶的进展病例。治疗困难的另一原因是，硬癌具有治疗学上的抗药性。关于抗药性，可以举出如下情况，即，高度发育后的纤维性的癌间质成为了对抗癌剂渗透、放射治疗的物理屏障。此外，由于该丰富的癌间质引起与癌细胞之间的生物学上的相互反应，促进癌细胞的生长、浸润和转移，因此硬癌在体内的进展快速，呈现生物学上的高恶性度。该癌间质的主要构成成分一般认为是癌相关成纤维细胞(Cancer
‑
associated fibroblast,即CAF)，根据截至目前的研究，已知CAF的重要来源(细胞起源)至少一部分是混入于癌组织的间充质干细胞(Mesencymal stem cell，即MSC)。另外，在胰腺癌等中，包围癌细胞周围的丰富的间质部分中的血管的发育不成熟，无法充分期待抗癌剂经由血管在肿瘤组织内的扩散效应(Enhanced permeation and retention，即EPR效应)，因此施药的治疗效果较弱，该发育变厚的癌间质的控制成为了同类型的癌的重大待解决课题。
[0005]在将肽用作生物材料的医疗领域的动向中，Tat、穿膜肽(Penetratin)、聚精氨酸(poly
‑
arginin)等的细胞膜穿透性(细胞吸收性)肽受到关注。但是这些肽不区分正常细胞或正常组织与肿瘤细胞或肿瘤组织，广泛且非选择性地被吸收。因此，由于会引起严重的副作用，难以应用于要求靶向选择性递送药物的、以实体癌为代表的患者恶性肿瘤的治疗DDS(Drug delivery system，药物传递系统)工具。尤其是，在世界性的实验体系中普遍使用的
Tat等的细胞膜穿透性(细胞吸收性)肽，其在肝脏引起聚集的性质已为人所知(例如参考非专利文献1)。
[0006]对此，环状RGD(cyclic RGD)是唯一已被医药化的肽。环状RGD以已被报告在构成新生血管或已有血管的血管内皮细胞(及一部分肿瘤细胞)中高表达的α
v
β3整合素为靶点，在增加血管穿透性方面有其作用点，可期待由EPR效应(经由血管的物质扩散效应)的增强带来的药剂递送效果。因此，不是以单独使用环状RGD的方式，而是以与其他药物同时配合使用的方式，作为成像剂、DDS剂应用(例如参考专利文献1)。但是，环状RGD对癌细胞本身的渗透性和作用非常低，只是以经由血管的药剂扩散效应为主，是非常受制于肿瘤组织的结构(血管的发育和分布)的系统。鉴于这些原因，在以通过直接杀伤癌细胞本身而进行的抗癌治疗为目的的情况下，无法期待足够的效果。
[0007]为解决上述课题，迄今为止专利技术人们开发了直接作用于胰腺癌细胞或胰腺癌组织，通过高度转变的被吸收性而直接作用于肿瘤的肽(例如参考专利文献2)。
[0008]但是，尚未开发出把被正常细胞和正常组织吸收限制在最小程度，同时发挥在大量的CAF增殖的硬癌组织中高度转变的被吸收性的短链肽。现有技术文献
[0009]专利文献专利文献1：日本专利技术专利公报第5721140号专利文献2：国际公布第2017/086090号
[0010]非专利文献非专利文献1：Vives E.,et al.,A Truncated HIV
‑
1Tat Protein Basic Domain Rapidly Translocates through the Plasma Membrane and Accumulates in the Cell Nucleus,J.Biol.Chem.,272,16010
‑
16017,1997。

技术实现思路

专利技术要解决的技术课题
[0011]本专利技术是鉴于以上情况而作出的，提供一种选择性地聚集于CAF的新的肽、编码所述肽的核酸、含有所述肽的肽
‑
药物缀合物、含有所述肽
‑
药物缀合物的药物组合物、含有所述肽的标记肽、含有所述标记肽的成像组合物、以及具有所述核酸的肽
‑
药物缀合物表达载体和具有所述核酸的标记肽表达载体。解决课题的技术手段
[0012]为达成上述目的，专利技术人进行反复的锐意研究，终于鉴定出一种肽，其具有高度转变的被间充质干细胞吸收的特性，其中前述间充质干细胞迁移至癌组织并在肿瘤内分化为CAF，专利技术人发现该肽被正常细胞和正常组织吸收的特性被抑制，并对在肿瘤组织内从MSC分化而来的CAF选择性地发挥高度聚集性。
[0013]即，本专利技术包括以下的方式。本专利技术的第一方式所涉及的肽，由如下的通式(I)所示的氨基酸序列组成。
[0014](式1)X
11
–
(Y
11
–
X
12
)
n11
(I)。
[0015](通式(I)中，X
11
为由以下(a)或(b)的氨基酸序列组成的肽残基：
(a)SEQ ID NO:1～4中任一个所示的氨基酸序列，(b)在SEQ ID NO:1～4中任一个所示的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或2个氨基酸而得的氨基酸序列；Y
11
为由氨基酸数量为1以上10以下的氨基酸残基组成的肽接头，所述氨基酸残基各自独立地为甘氨酸残基、脯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种肽，其由以下通式(I)所示的氨基酸序列组成：(式1)X
11
–
(Y
11
–
X
12
)
n11
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(I)，通式(I)中，X
11
为由以下(a)或(b)的氨基酸序列组成的肽残基：(a)SEQ ID NO:1～4中任一个所示的氨基酸序列，(b)在SEQ ID NO:1～4中任一个所示的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或2个氨基酸而得的氨基酸序列；Y
11
为由氨基酸数量为1以上10以下的氨基酸残基组成的肽接头，所述氨基酸残基各自独立地为甘氨酸残基、脯氨酸残基、丝氨酸残基、半胱氨酸残基或赖氨酸残基；X
12
为由所述(a)或所述(b)的氨基酸序列组成的肽残基、或者它们的逆向
‑
反转型肽残基；n11为0以上9以下的整数。2.根据权利要求1所述的肽，其中，所述Y
11
为由氨基酸数量为1以上10以下的甘氨酸残基组成的肽接头。3.根据权利要求1或2所述的肽，其中，所述n11为1以上4以下的整数。4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：近藤英作，斋藤宪，
申请(专利权)人：国立大学法人新潟大学，
类型：发明
国别省市：