一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺。其中硫酸特布他林注射液包含0.1～0.5mg/ml依地酸钙钠和注射用水。本发明专利技术还提供了一种硫酸特布他林注射液的生产工艺，其包括以下步骤：在灌封前后分别进行充氮，然后灭菌。本发明专利技术的生产工艺简单，且硫酸特布他林注射液经终端灭菌后以及长期放置过程中保持稳定，适宜大规模工业化生产。适宜大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺


[0001]本专利技术属于医药制剂
，更具体地，涉及一种注射液；特别涉及一种硫酸特布他林注射液及其生产工艺。

技术介绍

[0002]硫酸特布他林为选择性肾上腺素β2受体激动药，与肾上腺素β2受体结合后，可使细胞内环磷腺苷(cAMP)升高，从而舒张支气管平滑肌。硫酸特布他林注射液主要用于治疗支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、阻塞性肺气肿和其它伴有支气管痉挛的肺部疾病。连续静滴本药可激动子宫平滑肌肾上腺素β2受体，抑制自发性子宫收缩和催产素引起的子宫收缩。硫酸特布他林化学名称为(
±
)α
‑
[(叔丁氨基)甲基]‑
3,5
‑
二羟基苯甲醇硫酸盐(2：1)，结构式如下：
[0003][0004]硫酸特布他林化学结构中的间苯二酚基团因易受氧气、光照、温度和金属离子影响，导致产品的颜色和含量不稳定，杂质含量升高。其中氧气、光照和温度的影响较容易解决，如采用充入惰性气体、遮光或者低温保存等物理方法解决。而对于金属离子引起产品颜色变化和有关物质的升高问题，其解决方法鲜有报道。经过对文献进行检索，发现为消除金属离子对硫酸特布他林的影响，主要通过两种方式：
[0005](1)对药液配制罐及管道进行预处理，
[0006]如专利申请CN108078918A中公开了使用8wt％硝酸对不锈钢配制罐和管道进行钝化处理；
[0007]专利申请CN112826793A中公开了使用依地酸二钠溶液对配制罐进行循环喷淋处理；
[0008](2)在处方中加入金属离子络合剂，
[0009]如专利申请CN103520096A中公开的加入依地酸二钠和焦亚硫酸钠。
[0010]但方式(1)操作繁琐、生产工艺复杂，而方式(2)中使用的依地酸二钠易与钙结合，静脉注射时(特别在静脉注射速度快时)能使血中游离钙浓度迅速下降，严重者引起抽搐甚至心脏停搏。因此急需研制一种新的更为简单、安全、具有改进的稳定性的硫酸特布他林注射液及其硫酸特布他林注射液的生产工艺。

技术实现思路

[0011]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种新的硫酸特布他林注射液及其生产工艺。
[0012]在本专利技术的第一方面，提供一种硫酸特布他林注射液，其包括0.1～0.5mg/ml依地
酸钙钠。
[0013]在本专利技术的第二方面，还提供一种本专利技术第一方面所提供的硫酸特布他林注射液的生产工艺，其包括以下步骤：在灌封前后分别进行充氮，最后灭菌。
[0014]本专利技术提供的硫酸特布他林注射液及其生产工艺简单，安全性高，降低了硫酸特布他林注射液在贮藏期间的杂质降解程度，改进硫酸特布他林注射液的稳定性。
具体实施方式
[0015]在本专利技术的第一方面，在一具体实施方案中，本专利技术提供了一种硫酸特布他林注射液，包括以下含量的各组分：0.3～0.7mg/ml硫酸特布他林、8.5～9.3mg/ml氯化钠、0.1～0.5mg/ml依地酸钙钠和注射用水。
[0016]在一具体实施方案中，硫酸特布他林注射液还包括pH调节剂，优选地，所述pH调节剂是盐酸，更优选地，所述pH调节剂是质量分数为13％的盐酸。
[0017]在一具体实施方案中，硫酸特步他林注射液包含0.5mg/ml硫酸特布他林、8.9mg/ml氯化钠、0.1mg/ml依地酸钙钠和注射用水；
[0018]在一具体实施方案中，硫酸特步他林注射液包含0.5mg/ml硫酸特布他林、8.9mg/ml氯化钠、0.3mg/ml依地酸钙钠和注射用水；
[0019]在一具体实施方案中，硫酸特步他林注射液包含0.5mg/ml硫酸特布他林、8.9mg/ml氯化钠、0.5mg/ml依地酸钙钠和注射用水。
[0020]在一具体实施方案中，硫酸特布他林注射液的pH值是3.6～3.8。
[0021]在本专利技术的第二方面，在一具体实施方案中，灭菌的温度是121℃。
[0022]在一具体实施方案中，灭菌的时间8～30mins，例如15mins。
[0023]在一具体实施方案中，本专利技术还提供了上述硫酸特布他林注射液的生产工艺，其包括以下步骤：将含硫酸特布他林、氯化钠、依地酸钙钠和注射用水的混合物进行灌封，其中，在灌封前后分别进行充氮，然后灭菌即可。
[0024]在一具体实施方案中，硫酸特布他林注射液的生产工艺包括以下步骤：
[0025]步骤一：将配制总体积量80～90％的热注射用水加至配药容器中，并于液面下不断通入氮气，待注射用水溶解氧水平≤3mg/L时，加入处方量氯化钠、依地酸钙钠，搅拌溶解得到混合溶液A；
[0026]步骤二：待步骤一所述的混合溶液A的温度＜50℃后，将处方量硫酸特布他林加入步骤一所述的混合溶液A中搅拌至完全溶解，得到混合溶液B；
[0027]步骤三：用注射用水将步骤二得到的混合溶液B稀释至配制总量，搅拌，搅拌过程中于液面下不断通入氮气，得到混合溶液C；
[0028]步骤四：用13％盐酸调节步骤三得到的混合溶液C的pH至3.6～3.8。
[0029]优选地，在步骤一中，热注射用水的温度是70～90℃。
[0030]优选地，在步骤二中，搅拌时间≥10分钟。
[0031]优选地，在步骤三中，搅拌时间为≥5分钟。
[0032]在一具体实施方案中，配制总体积量为理论配制体积的97.5～100％。
[0033]在一具体实施方案中，所述的硫酸特布他林注射液的生产工艺，其中硫酸特布他林注射液是含有0.5mg/ml硫酸特布他林、8.9mg/ml氯化钠、0.1mg/ml依地酸钙钠和注射用
水的混合液；
[0034]其生产工艺包括以下步骤：在配药容器里加入配制总体积量80～90％的热注射用水，并于液面下不断通入N2(优选地，N2流量控制在≥35L/H)；待配药容器内注射用水溶解氧水平≤3mg/L时，加入处方量的氯化钠、依地酸钙钠，搅拌溶解；混合溶液温度<50℃后，加入处方量的硫酸特布他林，搅拌至少10分钟，直至完全溶解；用注射用水稀释至配制总体积量，搅拌至少5分钟，搅拌过程中不断于液面下通入N2(优选地，N2流量控制在≥35L/H)；用质量分数13％的盐酸调节混合溶液pH约为3.6～3.8；将溶液过滤后，采用灌封前后分别进行充氮的方式灌封于安瓿瓶，控制残氧量标准≤2.0％；采用流通蒸汽灭菌，所述的灭菌的温度是121℃，所述的灭菌的时间8～30mins，例如15min。
[0035]本专利技术通过加入极少量金属离子络合剂依地酸钙钠，大大降低了配制过程中金属离子对硫酸特步他林注射液稳定性的影响，使得配制的药液可以耐受流通蒸汽进行终端灭菌并在储藏过程中保持稳定。
[0036]经过试验研究，采用本专利技术的生产工艺制备得到的硫酸特布他林注射液中有关物质指标明显下降，提高了产品质量，更好地降低了产品风险。根据《中国药典》2020年版标准对产品进行全检，结果表明本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸特布他林注射液，其特征在于，包括0.1～0.5mg/ml依地酸钙钠。2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林注射液，其特征在于：包括以下含量的各组分：0.3～0.7mg/ml硫酸特布他林、8.5～9.3mg/ml氯化钠、0.1～0.5mg/ml依地酸钙钠和注射用水；优选地，所述各组分的含量为0.5mg/ml硫酸特布他林、8.9mg/ml氯化钠、0.1mg/ml依地酸钙钠和注射用水；或所述各组分的含量为0.5mg/ml硫酸特布他林、8.9mg/ml氯化钠、0.3mg/ml依地酸钙钠和注射用水；或所述各组分的含量为0.5mg/ml硫酸特布他林、8.9mg/ml氯化钠、0.5mg/ml依地酸钙钠和注射用水。3.根据权利要求2所述的硫酸特布他林注射液，其特征在于，还包括pH调节剂，优选地，所述pH调节剂是盐酸，更优选地，所述pH调节剂是质量分数为13％的盐酸。4.根据权利要求3所述的硫酸特布他林注射液，其特征在于，所述硫酸特布他林注射液的pH值是3.6～3.8。5.一种上述任一项权利要求所述的硫酸特布他林注射液的生产工艺，其包括以下步骤：在灌封前后分别进行充氮，最后灭菌。6.根据权利要求5所述的硫酸特布他林注射液的生产工艺，其包括以下步骤：将含硫酸特布他林、氯化钠、依地酸钙钠和注射用水的混合物进行灌封，在灌封前后分别进行充氮，最后灭菌。7.根据权利要求5所述的硫酸特布他林注射液的生产工艺，其包括以下步骤：步骤一：将配制总体积量80～90％的热注射用水加至配药容器中，并于液面下不断通入氮气，待注射用水溶解氧水平≤3mg/L时，加入处方量氯化钠、依地酸钙钠，搅拌溶解得到混合溶液A；步骤二：待步骤一所述的混合溶液A的温度＜50℃后，将处方量硫酸特布他林加入步骤一所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓，韩雪，张帆，曹韩韩，梁屹，
申请(专利权)人：上海旭东海普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：