包含淀粉酶可切割接头的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体制造技术

特别地，本发明专利技术涉及包含寡糖结构单元的PSMA结合配体，其包含可被α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含淀粉酶可切割接头的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体


[0001]本专利技术一般地涉及放射性药物领域及其在核医学中作为示踪剂、显像剂以及用于治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌及其转移的各种疾病状态中的用途。

技术介绍

[0002]前列腺癌(PCa)是美国和欧洲人群中的主要癌症。西半球至少有100至200万男性患有前列腺癌，据估计，这种疾病将在55至85岁的男性中发生六分之一。每年美国有超过300000例新确诊的前列腺癌病例。该疾病的死亡率仅次于肺癌。目前，具有高分辨率解剖结构的成像方法，例如计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声在前列腺癌的临床成像中占主导地位。目前，全球估计每年有20亿美元用于手术、放射、药物治疗和微创治疗。然而，目前没有针对复发性、转移性、雄激素非依赖性前列腺癌的有效疗法。
[0003]目前临床上正在研究各种实验性低分子量PCa显像剂，包括放射性标记的胆碱类似物[
18
F]氟二氢睾酮([
18
F]FDHT)、抗1
‑
氨基
‑3‑
[
18
F]氟环丁基
‑1‑
羧酸(抗[
18
F]F
‑
FACBC、[
11
C]乙酸盐和1
‑
(2
‑
脱氧
‑2‑
[
18
F]氟
‑
L
‑
阿拉伯呋喃糖基)
‑5‑
甲基脲嘧啶(
‑
[
18
F]FMAU)(Scher,B等人,Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007,34,45
‑
53；Rinnab,L等人,BJU Int 2007,100,786,793；Reske,S.N.等人,J Nucl Med 2006,47,1249
‑
1254；Zophel,K.；Kotzerke,J.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004,31,756
‑
759；Vees,H.等人,BJU Int 2007,99,1415
‑
1420；Larson,S.M.等人,J Nucl Med 2004,45,366
‑
373；Schuster,D.M.等人,J Nucl Med 2007,48,56
‑
63；Tehrani,O.S.等人,J Nucl Med 2007,48,1436
‑
1441)。每种都通过不同的机制起作用，并且具有某些优点，例如尿中[
11
C]胆碱的排泄量低，以及具有某些缺点，例如正电子发射放射性核素的物理半衰期短。
[0004]众所周知，肿瘤可表达与其恶性表型相关的独特蛋白质，或者可比正常细胞过表达更多数量的正常成分的蛋白质。肿瘤细胞表面不同蛋白质的表达提供了通过探测肿瘤的表型特征和生化组成与活性来诊断与表征疾病的机会。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子为在非侵入性条件下成像和治疗肿瘤提供了有吸引力的途径。有前景的新系列低分子量显像剂靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)(Mease R.C.等人,Clin Cancer Res.2008,14,3036
‑
3043；Foss,C.A.等人,Clin Cancer Res 2005,11,4022
‑
4028；Pomper,M.G.等人,Mol Imaging 2002,1,96
‑
101；Zhou,J.等人,Nat Rev Drug Discov 2005,4,015
‑
1026；WO 2013/022797)。
[0005]PSMA是跨膜、含750个氨基酸的II型糖蛋白，在PCa表面上有丰富并且受限的表达，特别是在不依赖雄性激素的晚期和转移性疾病中(Schulke,N.等人,Proc Natl Acad Sci USA 2003,100,12590
‑
12595)。后者很重要，因为随着时间的推移几乎所有的PCa都变得不依赖于雄激素。PSMA具有治疗有前景的目标的标准(Schulke,N.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 2003,100,12590
‑
12595)。PSMA基因位于11号染色体的短臂上，同时作为叶酸水解酶和神经肽酶发挥作用。它具有相当于谷氨酸羧肽酶II(GCPII)(其称为“大脑PSMA”)的神经肽酶功能，并且可通过将V
‑
乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)裂解为N
‑
乙酰天冬氨酸(NAA)和谷氨酸来调节谷氨酸能传递(Nan,F.等人,J Med Chem 2000,43,772
‑
774)。每个癌细胞有最多106个PSMA分子，这进一步表明它是使用基于放射性核素的技术进行成像和治疗的理想靶点(Tasch,J.等人,Crit Rev Immunol 2001,21,249
‑
261)。
[0006]抗PSMA单克隆抗体(mAb)7E11的放射免疫偶联物(称为扫描)目前正用于诊断前列腺癌的转移和复发。然而，该试剂倾向于产生难以解释的图像(Lange,P.H.PROSTASCINT scan for staging prostate cancer.Urology 2001,57,402
‑
406；Haseman,M.K.等人,Cancer Biother Radiopharm 2000,15,131
‑
140；Rosenthal,S.A.等人,Tech Urol 2001,7,27
‑
37)。最近，已开发出与PSMA细胞外结构域结合的单克隆抗体，其已被放射性标记并且显示在动物的PSMA阳性前列腺肿瘤模型中积累。然而，单克隆抗体在实体瘤中的低渗透性限制使用单克隆抗体的诊断和肿瘤检测。
[0007]用放射性药物选择性靶向癌细胞，无论是用于成像还是治疗目的都具有挑战性。已知多种放射性核素可用于放射成像或癌症放射治疗，包括
111
In、
90
Y、
68
Ga、
177
Lu、
99m
Tc、
123
I和
131
I。最近已表明，一些含有谷氨酸
‑
脲
‑
谷氨酸(GUG)或谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸(GUL)识别元件的化合物与放射性核素
‑
配体偶联物相连，对PSMA表现出高亲和力。
[0008]在WO 2015/055318中，描述了具有改善的肿瘤靶向性能和药代动力学的新型显像剂。这些化合物包含与癌细胞的细胞膜特异性结合的基序，其中所述基序包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种PSMA结合配体，其包含寡糖结构单元，所述寡糖结构单元包含可被α
‑
淀粉酶切割的键。2.根据权利要求1所述的PSMA结合配体，其还包含PSMA结合基序Q和螯合剂残基A，其中所述PSMA结合基序Q和所述螯合剂残基A优选通过至少一个包含寡糖结构单元的接头L
AQ
连接，所述PSMA结合配体优选具有结构(I)A
‑
L
AQ
‑
Q(I)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1或2所述的PSMA结合配体，其具有结构(Ia)A
‑
寡糖结构单元
‑
(AS
b
)
q
‑
(As
a
)
p
·
Q
ꢀꢀ
(Ia)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q是PSMA结合基序，A是螯合剂残基，AS
a
和AS
b
是氨基酸结构单元，并且q是0至4的整数，p是0至3的整数。4.根据权利要求1至3中任一项所述的PSMA结合配体，其中所述寡糖结构单元包含2个至10个、优选3个至10个、更优选3个至6个单糖单元，最优选3个单糖单元。5.根据权利要求1至5中任一项所述的PSMA结合配体，其包含PSMA结合基序Q和螯合剂残基A，其中所述螯合剂残基A衍生自选自以下的螯合剂：1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
N,N
’
,N”,N
”’‑
四乙酸(＝DOTA)、N,N
”‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)苄基]乙二胺
‑
N,N
”‑
二乙酸、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(＝NOTA)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
基)戊二酸(NODAGA)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1.]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(＝PCTA)、N
’‑
{5
‑
[乙酰基(羟基)氨基]戊基}
‑
N
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
N
‑
羟基琥珀酰胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式环己基
‑
二亚乙基三胺五乙酸(CHX
‑
DTPA)、1
‑
氧杂
‑
4,7,10
‑
三氮杂环十二烷
‑
4,7,10
‑
三乙酸(oxo
‑
Do3A)、对异硫氰基苄基
‑
DTPA(SCN
‑
Bz
‑
DTPA)、1
‑
(对异硫氰基苄基)
‑3‑
甲基
‑
DTPA(1B3M)、2
‑
(对异硫氰基苄基)
‑4‑
甲基
‑
DTPA(1M3B)和1
‑
(2)
‑
甲基
‑4‑
异氰酸基苄基
‑
DTPA(MX
‑
DTPA)。6.根据权利要求5所述的PSMA结合配体，其中A是具有选自以下结构的螯合剂残基7.根据权利要求1至6中任一项所述的PSMA结合配体，其包含具有以下结构的PSMA结合
基序Q其中R1是H或
‑
CH3、优选H，其中R2、R3和R4彼此独立地选自
‑
CO2H、
‑
SO2H、
‑
SO3H、
‑
OSO3H、
‑
PO2H、
‑
PO3H和
‑
OPO3H2。8.一种根据式(Ia)的PSMA结合配体A
‑
寡糖结构单元
‑
(AS
b
)
q
‑
(As
a
)
p
·
Q
ꢀꢀ
(Ia)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q是PSMA结合基序，A是螯合剂残基，AS
a
和AS
b
是氨基酸结构单元，q是0至4的整数，其中p是1至3的整数。9.根据权利要求8所述的PSMA结合配体，其中AS
a
具有结构其中Q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：马提亚斯，
申请(专利权)人：海德堡鲁普雷希特卡尔斯大学，
类型：发明
国别省市：