双特异性CD123xCD3双抗体在血液系统恶性肿瘤治疗中的给药方案技术方案

本发明专利技术涉及向具有如急性髓细胞白血病(AML)或脊髓发育不良综合征(MDS)的血液系统恶性肿瘤的患者施用CD123xCD3双特异性双抗体的给药方案。本发明专利技术还涉及向具有如急性髓细胞白血病(AML)或脊髓发育不良综合征(MDS)的血液系统恶性肿瘤的患者施用CD123xCD3双特异性双抗体与能够结合PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双特异性CD123 x CD3双抗体在血液系统恶性肿瘤治疗中的给药方案
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国专利申请序列号63/001,388(在2020年3月29日提交；未决的)、62/831,969(在2019年4月10日提交；未决的)、62/831,979(在2019年4月10日提交；未决的)、62/929,381(在2019年11月1日提交；未决的)和62/929,401(在2019年11月1日提交；未决的)的优先权，其中每个申请均通过引用方式全部并入本文。
[0003]序列表的引用
[0004]按照37 C.F.R.1.821以及下面条款，本申请包括一个或多个序列表，其以计算机可读介质(文件名：1301_0162P3_PCT_ST25.txt，创建于2020年3月28日，并且大小为35,519个字节)公开，该文件通过引用方式全部并入本文。


[0005]本专利技术涉及向具有如急性髓细胞白血病(AML)或脊髓发育不良综合征(MDS)的血液系统恶性肿瘤的患者施用CD123 x CD3双特异性双抗体的给药方案。本专利技术还涉及向具有如急性髓细胞白血病(AML)或脊髓发育不良综合征(MDS)的血液系统恶性肿瘤的患者施用CD123 x CD3双特异性双抗体与能够结合PD
‑
1或PD
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1的天然配体的分子(“PD
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1或PD
‑
1配体结合分子”)的组合的给药方案。本专利技术特别地涉及用于能够同时结合至CD123和CD3的序列优化的CD123 x CD33双特异性双抗体“DART
‑
A”的这种方案的用途。
[0006]本专利技术的背景
[0007]I.AML和MDS
[0008]AML和MDS被认为在小部分的白血病干细胞(LSC)中出现并通过其得以持续，该白血病干细胞通常处于休眠状态(即不是迅速分裂的细胞)，因此抵抗细胞死亡(凋亡)和常规化疗剂。LSC的特征在于高水平的CD123表达，其在正常人的骨髓中相应的正常造血干细胞群体中不存在(Jin,W.等(2009)“Regulation Of Th17 Cell Differentiation And EAE Induction By MAP3K NIK,”Blood 113:6603
‑
6610；Jordan,C.T.等(2000)“The Interleukin
‑
3Receptor Alpha Chain Is A Unique Marker For Human Acute Myelogenous Leukemia Stem Cells,”Leukemia 14:1777
‑
1784)。CD123在45％
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95％的AML、85％的毛细胞白血病(HCL)和40％的急性B淋巴细胞白血病(B
‑
ALL)中表达。CD123表达还与多种其他恶性肿瘤/前恶性肿瘤(pre
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malignancies)相关：慢性髓细胞白血病(CML)祖细胞(包括急变期(blast crisis)CML)、霍奇金里德斯特恩伯格(Hodgkin
’
s Reed Sternberg)(RS)细胞、转化的非霍金淋巴瘤(NHL)、一些慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(CD11c+)、急性T淋巴细胞白血病的亚群(T
‑
ALL)(16％，最不成熟的，大部分是成人的)、浆细胞样树突状细胞(pDC)(DC2)恶性肿瘤和CD34+/CD38
‑
脊髓发育不良综合征(MDS)骨髓细胞恶性肿瘤。
[0009]AML是克隆性疾病，其特征在于在骨髓中转化的髓样祖细胞的增殖和积聚，其最终导致造血功能障碍。AML的发病率随着年龄而增加，并且年长患者通常比年轻患者具有更差
Myelogenous Leukemia Stem Cells,”Leukemia14:1777
‑
1784；Jin,W.等(2009)“Regulation Of Th17 Cell Differentiation And EAE Induction By MAP3K NIK,”Blood 113:6603
‑
6610)。在人类正常前体群体中，CD123由造血祖细胞(HPC)的亚型表达，而不是由正常造血干细胞(HSC)表达。CD123也由浆细胞样树突状细胞(pDC)和嗜碱性粒细胞表达，并且在较小程度上由单核细胞和嗜酸性粒细胞表达(Lopez,A.F.等(1989)“Reciprocal Inhibition Of Binding Between Interleukin 3And Granulocyte
‑
Macrophage Colony
‑
Stimulating Factor To Human Eosinophils,”Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)86:7022
‑
7026；Sun,Q.等(1996)“Monoclonal Antibody 7G3 Recognizes The N
‑
Terminal Domain Of The Human Interleukin
‑
3(IL
‑
3)Receptor Alpha Chain And Functions As A Specific IL
‑
3Receptor Antagonist,”Blood 87:83
‑
92；L.等(2001)“Interleukin
‑
3 Receptor Alpha Chain(CD123)Is Widely Expressed In Hematologic Malignancies,”Haematologica 86(12):1261
‑
1269；Masten,B.J.等(2006)“Characterization Of Myeloid And Plasmacytoid Dendritic Cells In Human Lung,”J.Immunol.177:7784
‑
7793；Korpelainen,E.I.等(1995)“Interferon
‑
Gamma Upregulates Interleukin
‑
3(IL
‑
3)Receptor Expression In Human Endothelial Cells And Synergizes With IL
‑
3In Stimulating Major Histocompatibility Complex Class II Expression And Cytokine Production,”Blood 86:176...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其包括向需要其的受试者施用CD123 x CD3结合分子，其中：(I)所述CD123 x CD3结合分子是包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的第一多肽链和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的第二多肽链的双抗体；以及(II)所述方法包括初始7天治疗时期(I7DP)，其中：(A)在所述I7DP的第1天，通过持续静脉内输注以约30ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(B)在所述I7DP的第2天，通过持续静脉内输注以约60ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(C)在所述I7DP的第3天，通过持续输注以约100ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(D)在所述I7DP的第4天，通过持续静脉内输注以约200ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(E)在所述I7DP的第5天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(F)在所述I7DP的第6天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天至约400ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；以及(G)在所述I7DP的第7天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天至约500ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。2.一种用于受试者的血液系统恶性肿瘤的治疗的用途的CD123 x CD3结合分子，其中：(I)所述CD123 x CD3结合分子是包含具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的第一多肽链和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的第二多肽链的双抗体；以及(II)所述用途包括初始7天治疗时期(I7DP)，其中：(A)在所述I7DP的第1天，通过持续静脉内输注以约30ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(B)在所述I7DP的第2天，通过持续静脉内输注以约60ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(C)在所述I7DP的第3天，通过持续输注以约100ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；(D)在所述I7DP的第4天，通过持续静脉内输注以约200ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123x CD3结合分子；(E)在所述I7DP的第5天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123x CD3结合分子；(F)在所述I7DP的第6天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天至约400ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子；以及(G)在所述I7DP的第7天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天至约500ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。3.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述方法中或所述用途中包括一个或多个另外的7天治疗时期(A7DP)，其中
在所述一个或多个A7DP中的每个A7DP的第1
‑
7天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天至约500ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。4.根据权利要求1或3中任一项所述的方法或根据权利要求2或3中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述I7DP的第6天和第7天，以约300ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。5.根据权利要求3或4中任一项所述的方法或根据权利要求3或4中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述一个或多个A7DP中的至少一个A7DP的第1
‑
7天，以约300ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。6.根据权利要求1或3中任一项所述的方法或根据权利要求2或3中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述I7DP的第6天和第7天，以约400ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。7.根据权利要求3或6中任一项所述的方法或根据权利要求3或6中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述一个或多个A7DP中的至少一个A7DP的第1
‑
7天，以约400ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。8.根据权利要求1或3中任一项所述的方法或根据权利要求2或3中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述I7DP的第6天，以约400ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子，并且在所述I7DP的第7天，以约500ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。9.根据权利要求3或8中任一项所述的方法或根据权利要求3或8中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述一个或多个A7DP中的至少一个A7DP的第1
‑
7天，以约500ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。10.根据权利要求3
‑
9中任一项所述的方法或根据权利要求3
‑
9中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其包括三个所述A7DP。11.根据权利要求10所述的方法或根据权利要求10所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其包括另外四个、八个、十二个、十六个或二十个所述A7DP。12.根据权利要求3
‑
11中任一项所述的方法或根据权利要求3
‑
11中任一项所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中所述一个或多个A7DP中的至少一个A7DP随后是一个或多个进一步的7天治疗时期(F7DP)，其中在所述一个或多个F7DP中的每个F7DP的第1
‑
4天，向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子，并且在所述一个或多个F7DP中的每个F7DP的第5
‑
7天，所述受试者不被提供所述CD123 x CD3结合分子。13.根据权利要求12所述的方法或根据权利要求12所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述一个或多个F7DP中的至少一个F7DP的第1
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4天，通过持续静脉内输注以约300ng/kg/天至约500ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。14.根据权利要求13所述的方法或根据权利要求13所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述一个或多个F7DP中的至少一个F7DP的第1
‑
4天，以约300ng/kg/天的剂量向所述受试者施用所述CD123 x CD3结合分子。15.根据权利要求13所述的方法或根据权利要求13所述的用于所述用途的CD123 x CD3结合分子，其中在所述一个或多个F7DP中的至少一个F7DP的第1
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4天，以约400ng/kg/天
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：宏观基因有限公司，
类型：发明
国别省市：