一种盐酸倍他司汀的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸倍他司汀的合成方法，该方法是在室温下，将过渡金属催化剂、碱性试剂加到圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入甲胺、2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸倍他司汀的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸倍他司汀的合成方法，属于医药与化工


技术介绍

[0002]盐酸倍他司汀，化学名为N
‑
甲基
‑2‑
吡啶乙胺二盐酸盐，作为一种组胺H1受体弱激动剂、H3受体强拮抗剂，对H2受体几乎没有作用，是具有高效、低毒副作用特性的第二代抗组胺药物。盐酸倍他司汀是由意大利佛曼蒂(Formenti)制药集团开发的一种药物，1970年于欧洲注册上市，在临床上作为一种血管扩张药，主要用于美尼尔综合症，血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑血栓、脑栓塞、脑供血不足、脑动脉硬化等，对于不稳定心绞痛以及高血压所致的直立性眩晕、耳鸣等亦有效。
[0003]目前，盐酸倍他司汀的合成路线主要有四种：
[0004]第一种是2
‑
羟乙基吡啶在氢氧化钾或氢氧化钠作用下，在100℃脱水2h，得到2
‑
乙烯基吡啶，以及少量的副产物2
‑
甲基吡啶；然后2
‑
乙烯基吡啶与甲胺盐酸盐在水溶液中回流，加成得到倍他司汀；之后在异丙醇溶液中通入干燥的氯化氢，得到盐酸倍他司汀，总收率80％。该方法的优点是原辅材料价廉易得，工艺成熟稳定，产率较高，应用价值较好，但反应操作较为繁琐，反应温度较高，且有一定的反应副产物需要分离纯化。所述反应式如式1所示：
[0005][0006]第二种是2
‑
羟乙基吡啶溴化得到2
‑
溴乙基吡啶，然后与甲胺反应，得到倍他司汀，再与盐酸成盐，制备得到盐酸倍他司汀，总收率达到86％。该反应的溶剂可以回收使用，反应收率较高，工艺较为成熟，适合工业化生产，但需要用到有毒且易挥发的溴化氢，有一定的安全隐患，反应后处理产生大量含溴废水，易造成环境污染。所述反应式如式2所示：
[0007][0008]第三种是以2
‑
吡啶乙胺与甲醇，在镍铜固载铁氧催化剂作用下，在二甲苯溶液中回流24h，进行N
‑
烷基化反应，制备倍他司汀，收率达79％。该催化剂催化活性较强，对空气和水分稳定，同时由于具有磁性易于从反应混合物中分离，并可在不明显失活的情况下回收重复使用。但该催化剂制备繁琐，原料价格较高，反应时间较长，不适合工业化生产。所述反应式如式3所示：
[0009][0010]第四种是以2
‑
叠氮乙基吡啶为原料，甲醇为甲基化试剂，在Ru(Ⅱ)络合物催化下，
制备倍他司汀，收率达66％。该反应使用了不易制备、且易爆的叠氮化物作为原料，收率中等，不适合工业化生产。所述反应式如式4所示：
[0011]
技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提供一种盐酸倍他司汀的合成方法。
[0013]该方法以2
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羟乙基吡啶和甲胺为原料，在过渡金属催化剂作用下，在碱性试剂存在下，于有机溶剂中加热反应，得到倍他司汀，再与干燥氯化氢气体成盐，制备得到盐酸倍他司汀。
[0014]本专利技术采用的技术方案是：
[0015]一种盐酸倍他司汀的合成方法，所述的方法是在室温下，将过渡金属催化剂、碱性试剂加到圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入甲胺、2
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羟乙基吡啶和有机溶剂。加料完毕，在40～150℃下反应至结束。反应液冷却至室温，加水，抽滤回收过渡金属催化剂，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用乙醇溶解，通入干燥氯化氢，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀。所述反应式如式5所示：
[0016][0017]所述的过渡金属催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/Fe3O4、Pd/MgO、Ni
‑
Al型镍粉、Ni
‑
Zn型镍粉或纳米镍粉中的一种。
[0018]所述的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、碳酸钾、次磷酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
[0019]所述的甲胺为甲胺盐酸盐或40％甲胺水溶液中的一种。
[0020]所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二苯醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
[0021]所述的过渡金属催化剂的用量为2
‑
羟乙基吡啶质量的0.5％～5％。
[0022]所述的2
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羟乙基吡啶、甲胺、碱性试剂的物质的量之比为1.0:1.0～2.0:1.0～3.0。
[0023]所述的有机溶剂与2
‑
羟乙基吡啶的质量比为5～25:1。
[0024]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术使用的过渡金属催化剂为市售试剂，活性较高，无需另行制备，可以重复使用；本专利技术还有反应原料价廉易得、反应路线较短、操作简便、环境友好、安全性较好、产品收率及纯度较高、易于工业化生产等优点。
附图说明
[0025]图1是本专利技术的盐酸倍他司汀的核磁氢谱图
[0026]图2是本专利技术的盐酸倍他司汀的核磁碳谱图
[0027]图3是本专利技术的盐酸倍他司汀的红外光谱图
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：
[0029]实施例1
[0030]在室温下，依次将0.06g 5％Pd/C，15.90g(0.15mol)碳酸钠，8.10g(0.12mol)甲胺盐酸盐加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入12.32g(0.1mol)2
‑
羟乙基吡啶和280mL甲苯。加料完毕，加热至110℃，反应15h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3
×
30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用100mL乙醇溶解，通入干燥氯化氢2h，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到盐酸倍他司汀19.12g。收率为91.4％，HPLC纯度为98.5％。
[0031]实施例2
[0032]在室温下，依次将0.12g 5％Pd/C，15.90g(0.15mol)碳酸钠加入500mL三口烧瓶中，减压抽离空气充入氮气，重复三次，用氮气置换空气。在氮气保护下，依次注入13.7mL(0.16mol)40％甲胺水溶液，12.32g(0.1mol)2
‑
羟乙基吡啶和210mL甲苯。加料完毕，加热至90℃，反应18h。反应液冷却至室温，加100mL水，抽滤回收过渡金属催化剂，并用少量乙酸乙酯清洗催化剂。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3
×
30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸倍他司汀的合成方法，该方法是在室温下，将过渡金属催化剂、碱性试剂加到圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入甲胺、2
‑
羟乙基吡啶和有机溶剂。加料完毕，在40～150℃下反应至结束。反应液冷却至室温，加水，抽滤回收过渡金属催化剂，滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收有机溶剂。残留物用乙醇溶解，通入干燥氯化氢，抽滤，用适量乙醇清洗滤饼，真空干燥后得到产品。反应方程式为：2.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的过渡金属催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd/Fe3O4、Pd/MgO、Ni
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Al型镍粉、Ni
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Zn型镍粉或纳米镍粉中的一种。3.根据权利要求1所述的一种盐酸倍他司汀的合成方法，其特征在于：所述的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、碳酸钾、次...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪志，章云晓，罗梅，杨钰莹，霍婉华，冯贡麒，韩娴，秦东辉，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：