一种HIF-2α抑制剂PT2385的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种HIF

【技术实现步骤摘要】
一种HIF
‑2α
抑制剂PT2385的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制造
，具体涉及一种制备HIF
‑
2α抑制剂PT2385的新方法。

技术介绍

[0002]缺氧诱导因子(Hypoxia
‑
Inducible Factors,HIF)转录复合体是感应氧浓度变化的关键因子，HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成，即HIFα和HIFβ，其中HIFα包括HIF
‑
1α、HIF
‑
2α和HIF
‑
3α，HIFβ包括HIF
‑
1β、HIF
‑
2β及HIF
‑
3β。在正常条件下，HIFα在脯氨酰羟化酶(PHD)的作用下被羟基化修饰，修饰后的HIFα又被泛素化降解，使得细胞内的HIFα维持低表达水平。在低氧状态下，HIFα被保护免于降解，与HIFβ及低氧调节基因中的特定DNA序列(HRE)结合来激活下游基因的表达。研究已表明HIF
‑
2α的功能异常是驱动肾透明性细胞癌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种HIF
‑
2α抑制剂PT2385的制备方法，其特征在于，采用如下技术路线：包括如下操作步骤：S1：中间体II的合成将化合物I，3
‑
氯丙酰氯及无水三氯化铝加入反应瓶，随后在搅拌反应，反应结束后，向反应瓶中加入水和乙酸乙酯，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体II；S2：中间体III的合成将中间体II溶于有机溶剂中，随后逐滴加入质量分数为20％甲硫醇钠水溶液，在25℃下反应，TLC检测直至化合物II消失，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体III；S3：中间体IV的合成将中间体III溶于二氯甲烷，在0℃下加入质量分数为85％的间氯过氧苯甲酸，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物III消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，使用石油醚:乙酸乙酯4:1(v:v)，混合溶剂重结晶，即得中间体IV；S4：中间体V的合成将中间体IV溶于甲醇，在0℃下加入硼氢化钠，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至中间体IV消失，减压除去溶剂，加入二氯甲烷和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体V；S5：中间体VI的合成将中间体V和3
‑
羟基
‑5‑
溴苯腈溶于N
‑
甲基吡咯烷酮，加入合适的碱，随后在120℃下反应，TLC检测直至中间体V消失，向反应液中加入水，继续搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤即得中间
体VI；S6：中间体VII的合成将中间体VI、氰化锌和N,N
‑
二甲基甲酰胺加入反应瓶，在氮气保护下加入1,1
”‑
双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物，随后在110℃下反应，TLC检测直至中间体VI消失，向反应液中加入水，继续搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤即得中间体VII；S7：中间体VIII的合成将中间体VII溶于二氯甲烷，在冰浴下加入Dess
‑
Martin氧化剂，随后在25℃下反应，TLC检测直至中间体VII消失，抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体VIII；S8：中间体IX的合成将中间体VIII、环己烷、正丁胺和三氟乙酸依次加入反应瓶，随后在80℃下反应，TLC检测直至中间体VIII消失，减压除去环己烷，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体IX；S9：中间体X的合成将中间体IX、无水硫酸钠和乙腈加入反应瓶中，随后加入1
‑
氯甲基
‑4‑
氟
‑
1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)，回流反应，TLC检测直至中间体IX消失，将温度恢复至室温，加入浓盐酸，继续搅拌反应0.5h，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压除去溶剂，即得中间体X；S10：PT2385的合成将中间体X、三乙胺和甲酸加入反应瓶，在氮气保护下加入N
‑
[(1R,2R)
‑
1,2
‑
二苯基
‑2‑
(2

【专利技术属性】
技术研发人员：邢峻豪，江玉琳，窦晓巍，张男侠，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：