用于合成β-高氨基酸的方法技术

公开了制备β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成
β
‑
高氨基酸的方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年3月28日提交的美国临时专利申请号62/825,635的优先权，该美国临时专利申请以引用方式整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请通过EFS
‑
Web以电子方式提交，并且包括以电子方式提交的.txt格式的序列表。该.txt文件包含名称为“PRTH_035_02WO_ST25.txt”的序列表，该序列表创建于2020年3月26日，大小为约2千字节。该.txt文件中包含的序列表是说明书的一部分，并以引用方式整体并入本文。
专利

[0005]本公开涉及制备b
‑
高氨基酸作为用于合成肽单体和二聚体α4β7
‑
拮抗剂的中间体的方法。

技术介绍

[0006]整合素是非共价缔合的α/β异二聚体细胞表面受体，其参与范围从细胞粘附和迁移到基因调控的众多细胞过程(Dubree等人，Selectiveα4β7 Integrin Antagonist and Their Potential as Anti
‑
inflammatory Agents,J.Med.Chem.2002,45,3451
‑
3457)。整合素的差异表达可调控细胞的粘附特性，从而允许响应于不同的炎症信号而将不同的白细胞群募集到特定器官。如果不加以检查，整合素介导的粘附过程可导致慢性炎症和自身免疫性疾病。
[0007]α4整合素α4β1和α4β7在淋巴细胞在整个胃肠道中的迁移中起至关重要的作用。它们在包括B淋巴细胞和T淋巴细胞在内的大多数白细胞上表达，其中它们分别通过与它们相应的主要配体、血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)和粘膜寻址蛋白细胞粘附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule,MAdCAM)结合来介导细胞粘附。这些蛋白质的结合特异性的不同之处在于VCAM结合α4β1并在较小程度上结合α4β7，而MAdCAM对α4β7具有高度特异性。除了与α4亚基配对外，β7亚基还与αE亚基形成异二聚体复合物以形成αEβ7，其主要在肠、肺和泌尿生殖道的上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocyte,IEL)上表达。αEβ7也在肠道中的树突细胞上表达。αEβ7异二聚体与上皮细胞上的E
‑
钙粘蛋白结合。IEL细胞被认为提供了用于上皮隔室中的免疫监督的机制。因此，将αEβ7和α4β7一起阻断可能是用于治疗肠道炎性病症的有效方法。
[0008]特定整合素
‑
配体相互作用的抑制剂已被证明可有效作为用于治疗各种自身免疫性疾病的抗炎剂。例如，对α4β7显示出高结合亲和力的单克隆抗体已显示出对胃肠道自身炎症/自身免疫疾病(诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的治疗益处。同上。然而，这些疗法中一种疗法干扰了α4β1整合素
‑
配体相互作用，从而导致了对患者的危险副作用。利用双特异性小分子拮抗剂的疗法已经在动物模型中显示出类似的副作用。
[0009]因此，本领域需要对α4β7整合素具有高亲和力并且对α4β1整合素具有高选择性的
整合素拮抗剂分子作为用于各种胃肠道自身免疫疾病的疗法。
[0010]此类整合素拮抗剂分子和相关组合物和方法已在WO2014059213中描述。该PCT申请中公开的许多肽在其序列中包含β
‑
氨基酸。因此，需要改进的合成此类中间体β
‑
氨基酸的方法。本文描述了此类改进的方法。

技术实现思路

[0011]在某些方面中，本专利技术提供了制备β
‑
氨基酸作为用于合成药理活性肽的中间体的方法。在一个实施方案中，药理活性肽是α4β7拮抗剂，例如单体肽或包含两个肽的二聚体肽。在一个特定实施方案中，β
‑
氨基酸可用于使用溶液相肽合成来制备肽。
[0012]在本专利技术的进一步实施方案中，通过固相肽合成来合成肽。在本专利技术的又进一步实施方案中，通过溶液相肽合成来合成肽。
[0013]在某些实施方案中，本专利技术提供了合成根据式VI的β
‑
氨基酸：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的方法；
[0016]其中
[0017]每个P1和P3独立地是O
‑
保护基团；P2是N
‑
保护基；并且
[0018]R1是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的巯基烷基、取代或未取代的胍基烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基或者取代或未取代的巯基。
[0019]在某些实施方案中，方法包括以下步骤：
[0020]A1)使式I化合物与2,2
‑
二甲基
‑
4,6
‑
二氧代
‑
1,3
‑
二噁烷反应以形成
[0021]式II的二氧杂环己二酮化合物：
[0022][0023]A2)使式II的二氧杂环己二酮化合物与还原剂反应以获得式III的二氧杂环己二酮化合物：
[0024][0025]A3)将式III的二氧杂环己二酮化合物水解以形成式IV的β
‑
氨基酸：
[0026][0027]A4)保护式IV的β
‑
氨基酸以获得式V的受保护的氨基酸：
[0028][0029]以及
[0030]A5)使式V的受保护的氨基酸与碱反应以形成式VI的β
‑
氨基酸：
[0031][0032]在一个具体实施方案中，当R1是H，P1是苄基，并且P3是t
‑
Bu时；则P2不是FMOC。
[0033]在一个具体方面中，本专利技术提供了根据式II的化合物：
[0034][0035]其中P1、P2和R1如本文所述；
[0036]前提条件是当R1是H并且P1为t
‑
Bu时；则P2不是t
‑
Boc。
[0037]在一个具体实施方案中，当R1是H，并且P1是t
‑
Bu时；则P2不是t
‑
Boc。
[0038]在另一具体方面中，本专利技术提供了根据式III的化合物：
[0039][0040]其中P1、P2和R1如本文所述；
[0041]前提条件是当R1是H并且P1是t
‑
Bu或苄基时；则P2不是t
‑
Boc。
[0042]在一个具体实施方案中，当R1是H，并且P1是t
‑
Bu时；则P2不是t
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备根据式VI的β
‑
氨基酸：或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体或互变异构体的方法；其中每个P1和P3独立地是O
‑
保护基团；P2是N
‑
保护基；并且R1是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的巯基烷基、取代或未取代的胍基烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基或者取代或未取代的巯基；其中所述方法包括以下步骤A1)使式I化合物与2,2
‑
二甲基
‑
4,6
‑
二氧代
‑
1,3
‑
二噁烷反应以形成式II的二氧杂环己二酮化合物：A2)使式II的二氧杂环己二酮化合物与还原剂反应以获得式III的二氧杂环己二酮化合物：A3)将式III的二氧杂环己二酮化合物水解以形成式IV的β
‑
氨基酸：
A4)保护式IV的β
‑
氨基酸以获得式V的受保护的氨基酸：以及A5)使式V的受保护的氨基酸与碱反应以形成式VI的β
‑
氨基酸：前提条件是当R1是H，P1是苄基，并且P3是t
‑
Bu时；则P2不是FMOC。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤A1在溶剂存在下发生。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述步骤A1在二氯甲烷(DCM)、氯化乙烯、四氯乙烷、1,2
‑
二氯乙烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)、N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈(MeCN)、1,4
‑
二噁烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)或它们的混合物存在下发生。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述步骤A1在DCM存在下发生。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述步骤A1在偶联试剂存在下发生。6.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述步骤A1在二异丙基碳二亚胺(DIC)、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、氯甲酸异丙烯酯(IPCF)或氰基膦酸二乙酯(DEPC)存在下发生。7.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述步骤A1在1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)或EDCI.HCl存在下发生。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述步骤A1在碱存在下发生。9.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述步骤A1在DMAP、吡啶或经取代的吡啶存在下发生。
10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述步骤A1在0
‑
50℃发生。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述步骤A1在0
‑
10℃发生。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述步骤A1发生0.5
‑
18小时。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述步骤A1发生8
‑
10小时。14.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述步骤A1在1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)盐酸盐或EDCI.HCl存在下并且在0
‑
5℃发生约9小时。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在溶剂存在下发生。16.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在二氯甲烷、氯化乙烯、四氯乙烷、1,2
‑
二氯乙烷、乙腈(MeCN)、1,4
‑
二噁烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)或它们的混合物存在下发生。17.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在THF存在下发生。18.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在还原试剂存在下发生。19.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在氢化试剂存在下发生。20.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaCNBH3)或三乙酰氧基硼氢化钠(Na(OAc)3BH)。21.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在酸存在下发生。22.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在羧酸存在下发生。23.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在乙酸、丙酸或丁酸存在下发生。24.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在0
‑
100℃、0
‑
50℃、0
‑
10℃或0
‑
5℃发生。25.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在0
‑
5℃发生。26.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2发生5
‑
24小时、10
‑
24小时、15
‑
20小时或16
‑
20小时。27.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述步骤A2在乙酸和硼氢化钠(NaBH4)存在下并且在0
‑
5℃发生1
‑
5小时。28.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述步骤A3在溶剂存在下发生。29.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述步骤A3在THF、2
‑
MeTHF、二噁烷、乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)或甲苯或它们的混合物存在下发生。30.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述步骤A3在H2O存在下发生。31.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述步骤A3在50
‑
80℃、50
‑
75℃或70
‑
75℃发生。32.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述步骤A3在70
‑
75℃发生。33.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述步骤A3发生1
‑
100小时、20
‑
90小时、30
‑
70小时、40
‑
60小时或50
‑
60小时。34.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中所述步骤A3在2
‑
MeTHF存在下并且在70
‑
75℃发生40
‑
50小时。35.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述步骤A4在溶剂存在下发生。36.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述步骤A4在二氯甲烷、氯化乙烯、
四氯乙烷、二噁烷、THF、乙腈、甲基叔丁基醚(MTBE)和甲苯存在下发生。37.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述步骤A4在异丁烯存在下发生。38.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述步骤A4在硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸存在下发生。39.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述步骤A4在甲磺酸存在下发生。40.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中所述步骤A4在
‑
20℃至50℃、
‑
10℃至20℃、
‑
10℃至10℃或
‑
5℃至10℃发生。41.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏雷什，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：