一种官能化双嵌段共聚物及其制备方法和用途技术

本申请涉及有机化学和高分子化学领域，特别是涉及一种官能化双嵌段共聚物及其制备方法和用途。本申请提供一种官能化双嵌段共聚物，所述官能化双嵌段共聚物的化学结构式如式II所示。本申请所提供的官能化双嵌段共聚物、或聚合物颗粒，可以广泛的应用肿瘤影像、肿瘤治疗等等领域，其不仅具有良好的安全性，实现酸性条件下高分子更快的且可调节(通过改变官能基团的结构和数量)的降解和清除，还在靶向部位具有优良的特异性的优质影像成像效果，具有高信噪比、边界清晰、长半衰期等特点，解决了荧光成像技术在实时术中导航的难题，从而具有良好的产业化前景。良好的产业化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种官能化双嵌段共聚物及其制备方法和用途


[0001]本申请涉及有机化学领域，特别是涉及一种官能化双嵌段共聚物及其制备方法和用途，这些用途主要包含肿瘤影像探针试剂和肿瘤治疗药物制剂。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤(癌症)已经成为威胁人类生命的主要原因之一并且逐年攀升。根据中国国家癌症中心发布的2019年全国癌症报告，在中国，恶性肿瘤已成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，导致医疗花费超过2200亿。2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万例，死亡233.8万例。
[0003]目前，癌症治疗包括手术切除、化学疗法、放射疗法、免疫疗法等治疗方法。手术切除是治疗中早期实体肿瘤的最有效的手段，通常由外科医生在外科手术过程中，依靠术前的影像诊断、术中的临床经验(包括视觉辨别和触碰感觉等)、及其他临床辅助手段来判断肿瘤的边界并对病灶部位实施切除。但由于肿瘤基本上是非均相分布的组织，且各种不同类型的肿瘤具有不同的边界特征，造成肿瘤边界在手术过程中难以精准判断。因此，外科手术的过度切除可能严重影响病人术后生活质量(例如，乳腺癌的全乳切除；甲状腺癌手术中未能保留健康的甲状旁腺；低位直肠癌手术中引起的肛门保留问题等)，切除不足则易复发(例如，非侵犯性膀胱癌电切手术因切除不净引起的高复发率)。因此，在手术过程中精准判断肿瘤病灶部位的边界成为外科手术成功的关键因素。
[0004]在肿瘤切除的手术过程中，通常外科医生需要根据术前的影像诊断及病人的病理分期，决定是否需要进行淋巴清扫，切除可能转移的癌组织。通常情况下，医生会选择切取病人的组织，在手术过程中(病人仍处于麻醉的状态下)，送病理科对标本进行取材，进行快速的冰冻病理诊断后将结果回馈给手术医师，以便其决定相关组织的清扫范围和程度。一般来说，整个快速冰冻病理检查过程需要大约45分钟到数个小时，在此期间，手术室内的医护团队和医护资源全部处于待命，并且病人在手术室等待的过程中也增加了感染及延长麻醉时间的风险。因此，除了肿瘤的边界判断之外，临床上也需要在手术过程中更快、更准确的肿瘤扩散组织的病理判断手段，缩短手术时间，精确切除癌扩散组织，降低后期复发或扩散，延长病人的术后生存期。
[0005]综上所述，针对实体肿瘤及癌转移组织的术中成像技术具有重大的临床意义。但目前针对癌组织的术中特异性成像仍有很大的挑战。主要的难点，以及对应的当前临床开发策略如下：
[0006]1)硬件上应满足手术室使用的要求。
[0007]目前临床上广为应用的影像技术如X射线扫描，CT(计算机断层扫描成像)、MRI(磁共振成像)、超声、PET
‑
CT(正电子发射计算机断层扫描成像)主要应用于术前肿瘤影像诊断，因为实施的硬件要求(如体积)和应用要求(如电磁场等)等众多原因，限制了这些影像技术在手术台上、手术过程中的实时影像诊断。现有技术中，术中超声影像技术因为需要接
触才能成像，在开放肿瘤手术情况下应用受到限制，而且其影像技术本身是基于组织形貌的，假阴性和假阳性均较高。在脑瘤手术中，MRI术前扫描并构造手术坐标信息也在临床上得到术中的应用，但是此技术因为组织在图像采集时到手术期间，可能因为组织的变形或位移影响手术的导航质量。
[0008]与上述影像技术相比，基于荧光成像的技术具有较好的手术实时应用的优势。首先，荧光影像技术通常使用的近红外光源，相对于可见光、紫外光等光源，在组织中具有更强的穿透能力，受组织内部的主要吸收色团如血红蛋白、氧合血红蛋白、和水等的影响较小，可穿透大约1厘米左右的组织，在组织光学检测，尤其是浅体表的组织，具有很重要的应用价值。其次，荧光成像的硬件实施可以比较灵活，可以设计为可移动的白光和荧光的手术台影像系统，也可以设计为小巧的无菌探头配以外部的显像屏，可实现白光和荧光的内窥影像系统，进行体内的微创手术。这两种硬件设计，均已得到FDA和EMA的批准(如，SPYImaging system；内窥镜荧光成像系统；da Vinci手术机器人系统)，成功在临床外科上应用。使用荧光显微镜系统，术中静脉推注吲哚菁绿(ICG)后，在20分钟之内，可利用ICG在近红外光源的照射下可激发荧光的特征进行血管造影(神经外科手术、血管外科手术、眼科手术等)。亚甲基蓝也是已经获得批准的荧光影像剂，在一些外科手术中得到使用。
[0009]2)所使用的技术应具备肿瘤组织的特异性。
[0010]取得肿瘤特异性的主要要求是：首先，所针对的肿瘤类型须自身具备一些特异性的特征，目前广为认可的一些特征是：具体肿瘤对应的癌细胞的特异性表面受体(例如叶酸， Her2/Neu,EGFR,PSMA等受体)；肿瘤微环境的特征(特异性的代谢产物、蛋白酶；或者癌细胞内部(pHi：5.0
‑
6.0)或者细胞之间的间隙液(pHe：6.4
‑
6.9)的酸性特征，源起于癌细胞快速摄取葡萄糖后产生的乳酸代谢物)。其次，针对上述特异性特征，应被所开发的影像技术作为精确定位的靶点，有效实现影像剂在肿瘤部位特异性的聚集，而实现肿瘤部位的聚集通常手段：利用癌细胞的特异性的受体实现影像剂与其特异性的结合；利用肿瘤微环境的酸性或者其它特征，通过化学的手段将影像剂滞留和富集在肿瘤部位；利用肿瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR)实现一些纳米粒子的选择性局部富集。
[0011]3)所使用的影像剂必须安全，使用后可以在较短的时间之内被降解或从体内清除，组织残留应少且不引起不良反应，若发生代谢反应影像剂的代谢产物应对身体无害。
[0012]实体肿瘤术中成像技术的主要临床转化使用了以下几类技术手段：
[0013]1)叶酸
‑
荧光影像分子的偶合物：On Target Laboratories公司目前已开展临床，用于肺癌和卵巢癌的肿瘤术中影像，其优点为对于所选肿瘤类型，靶点选择策略清晰(除个别组织外，叶酸受体在正常组织上表达水平很低，而在某些肿瘤细胞表面过表达)。其缺点为适用面比较窄(仅能用于特定的叶酸受体高表达的肿瘤)，而且从其成像原理及临床数据来看，肿瘤的特异性显影的质量有些缺陷(背景反差；肿瘤和健康组织的边界未能清晰成像)，而原因可能是正常在体内循环(未与肿瘤受体结合)的影像分子可在激发光源照射的情况下发荧光引起背景荧光，或出现非肿瘤部位的假阳性影像(“脱靶”现象，例如在某些健康组织如肾脏，也存在不同程度的叶酸受体)，或由于前文所提及的肿瘤的非均一性的特点，肿瘤组织的叶酸表达量也许不能达到完全的均匀从而引起影像质量的缺陷。从临床数据来看，背景的清除与给药剂量有关系，基本上需要24小时
‑
4天的清除时间，肿瘤影像的效果(癌症/正常组织比例，TNR，为2
‑
3倍)一般。
[0014]2)抗体(mAB)
‑
荧光影像分子的偶合物：目前已有几个临床研究，用于脑胶质瘤(靶向EGFR受体的mAB，Cetuximab)和肠癌、肺癌等(靶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
680，Iowa Black RQ，Iowa Black FQ，所述药物分子优选选自化疗药物，更优选选自5
‑
ALA(5
‑
Aminolevulinic acid,5
‑
氨基酮戊酸)，核酸药物，紫杉醇，顺铂，阿霉素，伊立替康，SN38；E2选自亲/疏水基团,所述亲/疏水基团优选选自H，C1
‑
C18烷基，
‑
O
‑
R
11
，
‑
S
‑
R
12
，其中，R
11
～R
12
各自独立地选自H，C1
‑
C18烷基，C3
‑
C10环烷基，芳香基，杂芳基，所述亲/疏水基团还可以优选选自
‑
(CH2‑
CH2‑
O)n
‑
H(n＝1～30)，
‑
(R
14
)
‑
NH2,
‑
(R
15
)
‑
OH，其中，R
14
选自长度为1
‑
18的亚甲基(
‑
CH2‑
)n(n＝1～18)，R
15
独立地选自选自长度为1
‑
18的亚甲基(
‑
CH2‑
)n(n＝1～18)，糖基，所述糖基优选为单糖和/或聚糖，所述亲/疏水基团还可以优选选自胆固醇及胆固醇衍生物，疏水性维生素，所述疏水性维生素优选选自维生素E和/或维生素D，
‑
两性离子基团(化学结构式如下)，所述亲/疏水基团还可以优选选自以上所述基团单独使用或两种以上不同基团混合使用，当混合使用时，与式II的通式对比，r2为亲/疏水基团的总数量，r
2,A
为亲水基团的总数量，r
2,B
为疏水基团的总数量，相应的，(r
2,A
+r
2,B
)＝1～200，且r
2,A
<151；更优选的，所述胆固醇及胆固醇衍生物、维生素D、维生素E的化学结构式如下之一所示：更优选的，所述两性离子基团的化学结构式如下之一所示：所述亲/疏水基团进一步优选选自选自正壬烷基、正辛烷基、正丁烷基、正丙基、乙烷基、甲基、正十八碳烷基、正十七碳烷基、胆固醇、胆固醇衍生物、羟乙基、羟甲基、羟丙基、羟丁基、两性离子基、两性离子基与正壬烷基混合使用、两性离子基与正辛烷基混合使用；T2选自
‑
CH3，
‑
H；EG2选自
‑
Y
‑
R
13
，其中，Y选自O、S、N，R
13
选自H，C1
‑
C20烷基，C3
‑
C10环烷基，芳香基，杂芳
基。4.如权利要求1所述的官能化双嵌段共聚物，其特征在于，式II中，m2＝22～1136，n2＝10～500，p2＝0.5～50，q2＝0，r2＝0；或，式II中，m2＝22～1136，n2＝10～500，p2＝0.5～50，q2＝0，r2＝1～200；或，式II中，m2＝22～1136，n2＝10～500，p2＝0.5～50，q2＝1～500，r2＝0。5.如权利要求1所述的官能化双嵌段共聚物，其特征在于，所述官能化双嵌段共聚物的化学结构式如下之一所示：其中，m2＝22～1136，优选为44～226，n2＝10～500，优选为20～200，更优选为35～177，p2＝0.5～5，n'1＝4，n'2＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，n'1＝4，n'2＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，n'1＝4，n'2＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，n'1＝4，n'2＝4；
其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；
其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；
其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；
其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；
其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；
其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝35～177，p2＝0.5～5，r2＝1～200，n'1＝4，，n'2＝4，n'4＝4；其中，m2＝44～226，n2＝3...

【专利技术属性】
技术研发人员：周纯，叶振兴，陆琛宏，
申请(专利权)人：亭创生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：