一种促进miR-21表达的试剂在制备预防和/或治疗糖尿病角膜病变的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种促进miR

【技术实现步骤摘要】
一种促进miR
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21表达的试剂在制备预防和/或治疗糖尿病角膜病变的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物药物
，具体涉及一种促进miR
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21表达的试剂在制备预防和/或治疗糖尿病角膜病变的药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是胰岛素分泌不足或者胰岛素利用不足引起的一种慢性代谢性疾病，是世界范围内最常见的全身性疾病之一，且目前发病率逐年升高。糖尿病眼部并发症是潜在的威胁视力的疾病，约40％～70％的糖尿病患者会出现角膜上皮(角膜病变)和角膜基底下神经(神经病变)的改变。
[0003]角膜上皮是一种重要的眼表防御系统，对外界的有机和无机物质提供物理和免疫屏障，当房水中葡萄糖的含量长时间处于过高状态时，角膜会发生一系列的病理改变。主要是由于高血糖状态下角膜上皮基因表达的异常、基底膜成分的改变、糖基化产物的积累、角膜神经末梢的损伤、泪液分泌的减少和氧化应激所致。角膜创伤愈合是一个高度结构化的过程，涉及多种细胞过程，包括上皮细胞的迁移和增殖，和上皮与基质成纤维细胞之间的相互作用，以及各种生长因子的募集。在规定的时间内有效的再上皮化对于避免潜在的致盲微生物重叠感染和角膜混浊是至关重要的，但在糖尿病患者中再上皮化过程相对困难，可能是由于糖尿病状态下上皮的相关形态学改变，包括上皮细胞层数的变化，内皮细胞数量的减少，扇形变薄，多态性，大疱，细胞变异系数的变化和表面碎片。主要临床表现为持续性角膜上皮侵蚀、干眼、浅层点状角膜病变、上皮缺损愈合延迟、角膜敏感度降低、神经营养性溃疡等。
[0004]糖尿病发病率持续上升，其并发症尤其是糖尿病角膜上皮损伤愈合延迟的治疗仍是一项挑战，治疗主要通过血糖控制和与高血糖相关的症状，目前临床上常规治疗方法包括全身的内科治疗以及眼部的局部治疗，人工泪液、角膜接触镜，更严重者可行睑裂缝合术，但这些方法只是为角膜再上皮化提供一个良好环境，并不能从根本上加速角膜上皮化，因此如何加快角膜修复速度已被提上日程，越来越多的学者已加入到当前的探讨中。内科治疗的目标是实现最佳的血糖控制，胰岛素通过降低血糖成为治疗糖尿病及其并发症的首选方法，研究报道皮下注射胰岛素可以模拟生理胰岛素的释放与分泌，维持正常血糖，恢复上皮细胞有丝分裂的昼夜节律，从而改善高血糖导致的角膜上皮损伤延迟愈合。但胰岛素治疗需要长期坚持使用，影响患者的生活质量。且控制血糖的方法可能会引起胰岛素释放不受血糖调控，或者血糖释放不符合生理节律等，患者的血糖往往波动较大,且容易引起低血糖晕厥等较大药物不良反应。局部治疗的目标是维持健康的泪膜和具有完整上皮的眼表，通过改善眼表的舒适性来缓解相关症状，目前临床上的治疗主要包括以下几方面：第一不含防腐剂的人工泪液有助于维持眼表的湿润环境；第二局部抗炎药物，如非甾体抗炎药、类固醇和环孢素A有助于减轻眼表炎症，局部软膏能维持眼表水分，其比水溶液保留时间更长，可延长泪水破裂时间，并在上下眼睑之间形成牢固的粘连，有助于防止泪膜蒸发。对于
糖尿病角膜病变，通常在出现角膜糜烂和溃疡时使用局部软膏，以提供舒适性，而不是实际治疗缺损。第三角膜绷带镜用于治疗角膜上皮的损伤，常与局部抗炎药物配合使用，从而延长治疗药物与眼表接触的时间，并可作为药物吸收和释放的储蓄池。第四自体血清和羊膜移植通过促进角膜上皮细胞修复来保证患者的视觉质量，因其含有泪膜的重要成分如维生素E，血小板衍生生长因子、神经生长因子等生长因子可促进角膜上皮细胞的增殖和迁移。第五缝合眼睑以缩小睑间裂隙，可消除因眨眼造成的对愈合上皮的损伤，减少泪水蒸发损失，主要用于糖尿病角膜病变严重阶段的治疗。局部应用胰岛素也能促进泪液分泌，改善糖尿病患者的干眼症状，但这些治疗方法对于角膜组织损伤的修复能力有限，只是为角膜再上皮化提供一个良好的环境，并不能从根本上加速角膜上皮化。由于目前临床上应用的治疗只是为角膜再上皮化提供一良好环境，而不能从根本上加速角膜上皮化，其对角膜组织的修复能力也十分有限；因此关于如何加快角膜修复速度的实验研究陆续被报道，包括抗氧化应激治疗，生长因子及神经保护因子治疗，角膜缘干细胞移植治疗、基因治疗等。
[0005]MicroRNAs(MiRNAs)是一组由18～24个核苷酸组成的非编码单链RNA分子，通过抑制翻译或引导mRNA的降解，在转录后水平负调控靶基因的表达，广泛表达于机体的各个组织和器官。它们在发育、细胞分化、增殖、迁移、应激反应、血管生成、凋亡和癌症等多种生理和病理过程中发挥重要作用，并与多种疾病有关。众多的研究实验表明，miRNA在许多生理和病理过程发挥着重要作用，miRNA一直受到广大研究者关注，对miRNA在组织稳态调节中的动态作用越来越感兴趣，但是到目前为止与癌症相比，研究相关的miRNA在糖尿病及其并发症中的作用非常少。事实上，许多miRNAs已经被认为在糖尿病并发症组织中具有生理作用，但这些miRNAs是否参与了糖尿病中发生的损伤还没有得到完全确定；Kμlkarni等人的研究确定了正常和糖尿病人角膜缘细胞中miRNA的表达谱，发现角膜缘miR
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21的表达高于角膜中央，并在正常角膜和1型和2型糖尿病患者的角膜中发现了许多miRNA的差异表达。由于1型和2型糖尿病患者miRNAs亚群的表达差异，也提示1型和2型糖尿病虽然具有相同的临床表现和并发症，属于不同的疾病。近年来关于miRNA在DK中的治疗研究陆陆续续被报道，也证实了其在角膜正常功能的维持和角膜损伤修复中的重要性。据报道，miRNA可能是参与角膜神经生长调节、影响角膜神经再生的一种胞内调控因子；Wang等报道，miR
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182在糖尿病小鼠实验模型中可以保护三叉神经节细胞免受周围神经损伤，他们认为miR
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182通过降低其靶基因NOX4的表达能够增强三叉神经节感觉神经元的轴突生长，以及刺激角膜神经再生，现已有研究证实数种miRNA参与角膜的损伤修复过程，研究发现miR
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146a和miR
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424通过影响与角膜上皮损伤修复相关因子从而抑制上皮的损伤修复。另外，也有研究发现miR
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204
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Sp可通过调控SIRT1来参与糖尿病角膜上皮损伤的修复过程；miR
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181a及miR
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34c通过影响细胞自噬来参与调节糖尿病角膜神经和三叉神经节的生长，从而影响糖尿角膜的上皮创伤愈合过程。
[0006]MiR
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21在细胞的分化、增殖和凋亡过程中都起着重要的调节作用，在目前大多数的人类肿瘤组织和癌细胞系中都过表达，在肿瘤的发生发展中起重要作用，被认为是循环恶性肿瘤的生物标志物，通过参与转录后基因调控来抑制PDCD4，Bax和Bcl
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2等靶基因的表达，靶向miR
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21能够通过多种途径抑制多种肿瘤的进展，以miR
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21为靶点开发的药理抑制剂可减轻某些癌症的恶性表型。在免疫系统疾病中，miR
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.miR
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21在制备预防和/或治疗糖尿病角膜病变的药物中的应用。2.一种促进miR
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21表达的试剂在制备预防和/或治疗糖尿病角膜病变的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述miR
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21的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。4.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述糖尿病角膜病变包括糖尿病角膜上皮细胞损伤和糖尿病角膜周围神经减少。5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述糖尿病包括I型糖尿病。6.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述促进miR
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21表达的试剂包括miR
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21的模拟物或miR
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【专利技术属性】
技术研发人员：阮庆国，王婷，冯莉娟，王卓亚，刘芮伶，孙吉君，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属青岛眼科医院山东省眼科研究所，青岛眼科医院，
类型：发明
国别省市：