去甲肾上腺素或β-肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗糖尿病神经修复的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了去甲肾上腺素或β

【技术实现步骤摘要】
去甲肾上腺素或
β
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肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗糖尿病神经修复的药物中的应用


[0001]本专利技术属于神经修复药物
，具体涉及去甲肾上腺素或β
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肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗糖尿病神经修复的药物中的应用。

技术介绍

[0002]神经系统主要包括中枢神经系统和周围神经系统。中枢神经系统主要包括脑和脊髓，其他的一些神经称为外周神经系统。周围神经损伤是否能完全恢复主要跟损伤的程度有关。如果周围神经损伤的比较轻，及时有效的进行治疗可以完全恢复。如果周围神经损伤的症状比较严重(神经断裂)或神经损伤的时间比较长，很难完全恢复。因此，如何促进周围神经损伤后的再生，恢复其功能已日益成为研究的重点。在促进周围神经再生因子的研究中，神经生长因子(NGF)是报告最早的神经细胞调节因子，其具有促进神经轴突再生、对髓鞘化及神经元的保护作用。此外，神经节苷脂、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)也被证明具有不同程度的促神经生长作用。但这些促神经生长因子疗效不确定，多以研究和应用为主，同时还有价格昂贵，难以在临床推广应用的问题。
[0003]角膜是全身神经最密集的组织之一，角膜神经包括感觉神经和自主神经，感觉神经是从三叉神经结发出的分支，以复杂而协调的方式呈放射状进入角膜外周，穿过角膜前弹力层，形成基底下神经丛，最后到达角膜上皮。其通过介导泪液分泌、角膜反射，为角膜上皮细胞和基质细胞提供神经营养等以维持角膜表面透明及角膜健康。其神经末梢携带许多感受器包括机械、疼痛、寒冷和化学刺激等。角膜神经损伤主要表现为感觉过敏，疼痛和感觉减退，引起角膜上皮愈合延迟，角膜溃疡、基质变薄、泪膜改变等。角膜也受自主神经支配，主要是起源于颈上神经结的交感神经，它会影响细胞增殖和炎症等。导致角膜神经损伤的因素很多，包括角膜手术，糖尿病、病原微生物感染以及各种物理、化学及机械性因素等。
[0004]目前治疗角膜神经修复的方法主要包括：人工泪液、封闭泪管、治疗性的角膜接触镜、睑缘缝合术、羊膜移植术或角膜移植；生物制剂如IGF
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1、SP物质、神经营养因子、信号素、血管内皮生长因子以及血清和血浆衍生物；角膜神经化等。这些方法均存在一定的局限性，例如材料来源，价格因素、手术创伤以及治疗效果等。目前，人重组神经生长因子滴眼液(rhNGF)作为一种在美国和欧洲获得许可的治疗中、重度NK的特殊药物，有望提供手术干预的替代方案。但是它也存在一个很大的局限就在于价格高昂，技术复杂，限制了广泛的临床应用。因此，寻找新的高效、便捷且便宜的促进神经修复的治疗方法对于患者是一种福音，在临床应用也具有广泛积极的影响和意义。
[0005]β
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肾上腺素能受体拮抗剂是能选择性地与β
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肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β
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受体的激动作用的一种药物类型。β
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肾上腺素能受体拮抗剂具有同时抑制β1受体和β2受体的作用。β2受体主要分布于支气管平滑肌、血管平滑肌以及角膜上皮的效应器细胞膜上，激动β2受体可以扩张支气管和血管平滑肌，阻断和拮抗β2受体，可以减缓心率，降低血压。然而目前，还没有通过β
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肾上腺素能受体拮抗剂用于神经损伤修复的报
道。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供去甲肾上腺素或β
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肾上腺素能受体抑制剂在制备治疗糖尿病神经修复的药物中的应用。
[0007]本专利技术提供了去甲肾上腺素抑制剂或β
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肾上腺素能受体抑制剂在制备糖尿病神经损伤修复的药物中的应用。
[0008]优选的，所述神经包括角膜神经。
[0009]优选的，所述药物能逆转去甲肾上腺素引起的角膜神经生长抑制。
[0010]优选的，所述药物能逆转去甲肾上腺素引起的角膜上皮细胞中NGF及GDNF表达水平的降低。
[0011]优选的，所述药物能促进糖尿病角膜上皮修复和神经再生。
[0012]优选的，所述β
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肾上腺素能受体抑制剂包括β2
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肾上腺素能受体抑制剂。
[0013]优选的，所述β
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肾上腺素能受体抑制剂选自左布诺洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、索他洛尔、盐酸丁二胺和ICI118,551中的一种或几种。
[0014]优选的，所述去甲肾上腺素抑制剂选自溴苄胺、利血平、化学去交感神经药物6
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羟基多巴胺(6
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OHDA)和胍乙啶中的一种或几种。
[0015]优选的，所述药物包括眼部外用药。
[0016]优选的，所述药物中去甲肾上腺素抑制剂或β
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肾上腺素能受体抑制剂的浓度为1～100μM。
[0017]本专利技术提供的去甲肾上腺素抑制剂或β
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肾上腺素能受体抑制剂在制备糖尿病神经损伤修复的药物中的应用。实验表明，与正常小鼠相比，糖尿病小鼠角膜损伤导致上皮细胞和角膜神经再生延迟，血液及角膜组织中去甲肾上腺素水平升高。本专利技术采用β2
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肾上腺素能受体拮抗剂(ICI 118，551)或化学去交感神经药物，能改善去甲肾上腺素升高引起的角膜神经生长抑制，降低角膜上皮细胞中神经营养因子NGF及GDNF表达水平，有效改善糖尿病角膜上皮愈合和神经再生延迟。可见，本专利技术的药物抑制去甲肾上腺素分泌或拮抗β2
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肾上腺素能受体，促进上皮细胞神经营养因子的表达，进而调控神经的修复，具有较好的修复效果。同时去甲肾上腺素抑制剂或β2
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肾上腺素能受体拮抗剂为小分子化合物，纯度高，稳定性较好，价格便宜，具有良好的临床应用前景。
附图说明
[0018]图1为本专利技术实施例1中糖尿病小鼠刮除角膜后上皮修复的结果图；其中左图为糖尿病小鼠刮除角膜后荧光素钠染色图，右图为小鼠角膜创伤面积统计图；
[0019]图2为角膜上皮损伤后第3天、第7天及第10天角膜敏感度结果；
[0020]图3为对照组和糖尿病组小鼠共聚焦显微镜观察神经再生情况的结果图；
[0021]图4为对照组和糖尿病组小鼠的血液及角膜组织中去甲肾上腺素水平变化情况；
[0022]图5为不同实验处理组中三叉神经元细胞生长情况，其中左图为三叉神经元细胞βIII
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Tubulin染色图，右图为不同实验处理组中三叉神经元细胞的生长统计图；
[0023]图6为角膜上皮细胞中神经营养因子NGF及GDNF的表达水平；
[0024]图7为β2
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肾上腺素能受体拮抗剂对糖尿病角膜上皮愈合作用的结果图，左图为刮除小鼠角膜后荧光素钠染色形态图，右图为小鼠角膜创伤面积统计图；
[0025]图8为β2
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肾上腺素能受体拮抗剂对糖尿病小鼠角膜神经敏感度结果；
[0026]图9为β2
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肾上腺素能受体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.去甲肾上腺素抑制剂或β
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肾上腺素能受体抑制剂在制备糖尿病神经损伤修复的药物中的应用。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述神经包括角膜神经。3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物能逆转去甲肾上腺素引起的角膜神经生长抑制。4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物能逆转去甲肾上腺素引起角膜上皮细胞中NGF及GDNF表达水平的降低。5.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物能促进糖尿病角膜上皮修复和神经再生。6.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述β
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肾上腺素能受体抑制剂包括β2
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肾上腺...

【专利技术属性】
技术研发人员：周庆军，李雅，袁星月，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属青岛眼科医院山东省眼科研究所，青岛眼科医院，
类型：发明
国别省市：