作为精氨酸酶抑制剂的烷基硼酸类化合物制造技术

本发明专利技术涉及由式(I)所示之精氨酸酶抑制剂烷基硼酸，或其医药学上可接受之盐、立体异构体、互变异构体或前体药物以及包含所述化合物的药物组合。的药物组合。的药物组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为精氨酸酶抑制剂的烷基硼酸类化合物

技术介绍

[0001]癌症免疫疗法是一种通过激活人体自身的免疫系统来攻击和杀死肿瘤细胞的治疗方法。自然生成的氨基酸
‑
精氨酸与肿瘤免疫有关，它在具有抗癌作用的细胞毒性T细胞的激活、生长和存活中扮演着重要角色。然而，肿瘤微环境中的精氨酸往往会被精氨酸酶耗尽，导致这一环境中的精氨酸含量不高，精氨酸酶由髓源性抑制细胞(MDSC)产生和分泌。实际上，在许多癌症患者的血浆都可观察到精氨酸酶含量的升高，这些癌症包括肾细胞癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、食道癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤以及急性髓细胞白血病等。因此，有必要寻找精氨酸酶抑制剂来恢复肿瘤微环境中精氨酸的水平，以此来增强细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤活性。

技术实现思路

[0002]本专利技术描述了一系列新发现的精氨酸酶抑制剂，它们有着新的环状结构。本专利技术进一步描述了包括精氨酸酶抑制剂在内的药物制剂。
[0003]一方面，本专利技术的特征是含有式(I)化合物，
[0004][0005]或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
[0006]其中：
[0007]R1选自氢、直链和支链(C1‑6)烷基、(C3‑6)环烷基、(C3‑
10
)环烷基
‑
(C1‑6)亚烷基
‑
、(C5‑
10
)芳基
‑
(C1‑
12
)环烷基
‑
、(C1‑
10
)杂芳基
‑
(C1‑
12
)亚烷基
‑
、(C3‑
10
)杂环烷基
‑
(C1‑
12
)亚烷基
‑
和(C1‑6)烷基
‑
C(O)
‑
；
[0008]R1还选自天然或非天然氨基酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；
[0009]R2选自OR
a
和NR
b
R
c
；或，R2还选自天然或非天然氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；R2也可能是由上述氨基酸衍生的二肽。R
a
、R
b
、R
c
选自氢、直链和支链(C1‑
12
)烷基、(C3‑
12
)环烷基、(C3‑
10
)环烷基
‑
(C1‑
12
)亚烷基
‑
、(C5‑
10
)芳基
‑
(C0‑
12
)环烷基
‑
、(C1‑
10
)杂芳基
‑
(C0‑
12
)亚烷基
‑
、(C3‑
10
)杂环烷基
‑
(C0‑
12
)亚烷基
‑
；R
a
、R
b
、R
c
可选择使用R5取代；
[0010]R3和R4可分别选自氢、直链和支链(C1‑6)烷基、(C3‑8)环烷基、(C3‑8)环烷基(C1‑6)亚
烷基，取代(C3‑8)环烷基(C0‑6)亚烷基、(C5‑
12
)芳基；R3和R4可以用一个或两个键连接形成单环或双环结构；
[0011]Y、Y1和Y2分区选自取代或未取代的亚烷基、亚烯基、亚烷基、亚芳基和亚环烷基，其中Y中的一个或多个
‑
CH2‑
基团可选择分别被基元Q取代，Q选自O、NR
i
、S、S(O)
m
、C(O)和CR5R6；或者在任何两个相邻的
‑
CH2‑
基团中，可选择被亚环烷基取代，前题是Y不含两个相邻的选自O、NR
i
、S、S(O)和S(O)2的Q基元；
[0012]R5和R6独立地选自卤素、OH、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C3‑
12
环烷基、C6‑
12
芳基、C3‑
12
杂环基、C1‑
12
杂芳基、
‑
S(O)
m
R7、
‑
S(O)2N
j
R
k
、
‑
S(O)2OR7、
‑
NO2、
‑
NR
j
R
k
、
‑
(CR8R9)
n
OR7、
‑
CN、
‑
C(O)R7、
‑
OC(O)R7、
‑
O(CR8R9)
n
R7、
‑
NR7C(O)R
10
、
‑
(CR8R9)
n
C(O)OR7、
‑
(CR8R9)
n
C(O)NR
j
R
k
、
‑
(CR8R9)
n
NR
j
R
k
、
‑
C(＝NR
j
)NR
j
R
k
、
‑
NR7C(O)NR
j
R
k
、
‑
NR7S(O)2R
10
，或者SF5；R
i
、R
j
、R
k
的定义与R
b
和R
c
相同；R
j
和R
k
可以连接形成杂环结构；R5和R6可未经取代或由R
10
取代，且其中相邻原子上的R5和R6可结合形成C6‑
12
芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
12
环烷基，或3
‑
12元杂环基；
[0013]m为0、1或2；
[0014]n从0到10中选择；
[0015]R7、R8和R9分别选自氢、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C3‑
12
环烷基、C6‑
12
芳基，3
‑
12元杂环基，5...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)代表的化合物或它的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药；或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药；其中：R1选自氢、直链和支链(C1‑6)烷基、(C3‑6)环烷基、(C3‑
10
)环烷基
‑
(C1‑6)亚烷基
‑
、(C5‑
10
)芳基
‑
(C1‑
12
)环烷基
‑
、(C1‑
10
)杂芳基
‑
(C1‑
12
)亚烷基
‑
、(C3‑
10
)杂环烷基
‑
(C1‑
12
)亚烷基
‑
和(C1‑6)烷基
‑
C(O)
‑
；或，R1还选自天然或非天然氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；R1也可能是由上述氨基酸衍生的二肽；R2选自OR
a
和NR
b
R
c
；或，R2选自天然或非天然氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；R2也可能是由上述氨基酸衍生的二肽；R
a
、R
b
、R
c
选自氢、直链和支链(C1‑
12
)烷基、(C3‑
12
)环烷基、(C3‑
10
)环烷基
‑
(C1‑
12
)亚烷基
‑
、(C5‑
10
)芳基
‑
(C0‑
12
)环烷基
‑
、(C1‑
10
)杂芳基
‑
(C0‑
12
)亚烷基
‑
、(C3‑
10
)杂环烷基
‑
(C0‑
12
)亚烷基
‑
；R
a
，R
b
、R
c
可选择使用R5取代；R3和R4可分别选自氢、直链和支链(C1‑6)烷基、(C3‑8)环烷基、(C3‑8)环烷基(C1‑6)亚烷基，取代(C3‑8)环烷基(C0‑6)亚烷基、(C5‑
12
)芳基；R3和R4可以用一个或两个键连接形成单环或双环结构；Y、Y1和Y2分区选自取代或未取代的亚烷基、亚烯基、亚烷基、亚芳基和亚环烷基，其中Y中的一个或多个
‑
CH2‑
基团可选择分别被基元Q取代，Q选自O、NR
i
、S、S(O)
m
、C(O)和CR5R6；或者在任何两个相邻的
‑
CH2‑
基团中，可选择被亚环烷基取代，前题是Y不含两个相邻的选自O、NR
i
、S、S(O)和S(O)2的Q基元；R5和R6独立地选自卤素、OH、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C3‑
12
环烷基、C6‑
12
芳基、C3‑
12
杂环基、C1‑
12
杂芳基、
‑
S(O)
m
R7、
‑
S(O)2N
j
R
k
、
‑
S(O)2OR7、
‑
NO2、
‑
NR
j
R
k
、
‑
(CR8R9)
n
OR7、
‑
CN、
‑
C(O)R7、
‑
OC(O)R7、
‑
O(CR8R9)
n
R7、
‑
NR7C(O)R
10
、
‑
(CR8R9)
n
C(O)OR7、
‑
(CR8R9)
n
C(O)NR
j
R
k
、
‑
(CR8R9)
n
NR
j
R
k
、
‑
C(＝NR
j
)NR
j
R
k
、
‑
NR7C(O)NR
j
R
k
、
‑
NR7S(O)2R
10
，或者SF5；R
i
、R
j
、R
k
的定义与R
b
和R
c
相同；R
j
和R
k
可以连接形成杂环结构；R5和R6可未经取代或由R
10
取代，且其中相邻原子上的R5和R6可结合形成C6‑
12
芳基、5
‑
12元杂芳基、C3‑
12
环烷基，或3
‑
12元杂环基；m为0、1或2；n从0到10中选择；R7、R8和R9分别选自氢、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C3‑
12
环烷基、C6‑
12
芳基，3
‑
12元杂环基，5
‑
12元杂芳基、(C3‑
10
)杂环烷基
‑
(C1‑
12
)亚烷基
‑
；R8和R9，与和它们结合的碳原子一起
形成一个3
‑
、4
‑
、5
‑
或6
‑
元的完全饱和或部分饱和的环，该环可选择带有1
‑
3个额外杂芳基环成员(选自O、S和NR
j
)，在环中，可选择与一个环烷基环、杂环基环、芳族环或芳杂环稠合；R7、R8和R9可选择由R
10
取代；R
10
可从卤素、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，马建斌，邵延强，李南欣，
申请(专利权)人：广东新契生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：