作为KRASG12C抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供了作为KRAS G12C抑制剂的杂环化合物，具体包括通式I至XI所描述的化合物以及其所有立体异构体、旋光异构体、构形异构体和药学上可以接受的盐。通式中所有官能团有详细的定义。细的定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KRAS G12C抑制剂的杂环化合物


[0001]本专利技术涉及KRAS G12C突变抑制剂杂环化合物，以及含有这些化合物的组合物，旨在用于治疗与KRAS G12C相关的包含癌症在内的各种疾病。

技术介绍

[0002]大鼠肉瘤(RAS)蛋白是一种小型的、膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白；它们可作为分子开关在活性GTP结合和非活性GDP结合构象之间循环。共有三种主要的RAS蛋白亚型：KRAS、NRAS以及HRAS。它们在调节细胞增殖、分化和存活过程中起着至关重要的作用。主要RAS蛋白亚型出现的过度激活突变是癌症中最常见的病变之一，而KRAS突变目前在人类癌症中最为常见。此种大多数突变已被证明会导致活性GTP结合数量的增加，从而诱发致癌性转化。KRAS中最常见的致癌突变位点是G12残基，而G12C突变(甘氨酸
‑
12突变为半胱氨酸)是该残基的常见突变之一。约有14％的肺腺癌和1％
‑
4％的胰腺癌以及结直肠癌病例中发现存在KRAS G12C突变。考虑到KRAS G12C突变在人类癌症中起到的作用和出现频率，针对以KRAS G12C突变为主要特征的癌症患者研发全新药物治疗方案的需求就显得极为迫切。

技术实现思路

[0003]本专利技术描述了KRAS G12C突变抑制剂。本专利技术进一步描述了包括KRAS G12C抑制剂在内的药物制剂。
[0004]一方面，本专利技术的特征在于它是一种通式I中的所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0005][0006]式中，<br/>[0007]Q表示能够与亲核试剂形成共价键的部分，示例性Q的优选结构如下所示：
[0008][0009]X表示N、C、CR3或者CF；R3表示H、
‑
CN或者C1‑6烷基；
[0010]‑
L
‑
表示单键、双键、
‑
NH
‑
或者
‑
N(C1‑6烷基)
‑
；
[0011]R
a
、R
b
和R
c
各自独立地表示H、卤素、取代或未取代的C1‑4烷基、取代或未取代的C1‑4环烷基或氰基；或者R
c
可以与Het
‑
1的碳原子连接形成双环。
[0012]Het
‑
1选自以下双环和三环部分：
[0013][0014]也可选自以下部分：
[0015][0016]R
e
与R
d
独立地选自氢、卤素；
[0017]R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、C1‑6烷氧基、羟基、C(O)NH2、C(O)NHC1‑6烷基、C(O)N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基磺酰、S(O)2NH2、S(O)2NHC1‑6烷基、NHC(O)NH2、NHC(O)NHC1‑6烷基、C1‑6烷基、NHC(O)OC1‑6烷基、C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、杂环基或杂环基烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环。
[0018]Het
‑
2选自以下杂环：
[0019][0020]R3和R6各自独立地表示H、OH、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
杂环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、NH
‑
C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2、CN或卤素；
[0021]R4表示氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、芳基或者杂芳基；
[0022]R5表示卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、OH、OR
’
、N(R
’
)2、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C0‑3亚烷基
‑
C3‑8环烷基、C0‑3亚烷基
‑
C3‑8卤代环烷基、芳基或杂芳基、C0‑3亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或C0‑3亚烷基
‑
C2‑
14
杂芳基，R
’
各自独立地表示H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、芳基或者杂芳基；或者两个R
’
取代基与它们所连接的氮原子一起形成含有O、S或NR
’
的3
‑
8元碳环或3
‑
8元杂环；
[0023]R7表示C1‑8烷基、C0‑3亚烷基
‑
C6‑
14
芳基、C0‑3亚烷基
‑
C2‑
14
杂芳基、C0‑3亚烷基
‑
C3‑
10
环烷基、C0‑3亚烷基
‑
C2‑
10
杂环烷基、C1‑6烷氧基、O
‑
C0‑3亚烷基
‑
C6‑
14
芳基、O
‑
C0‑3亚烷基
‑
C3‑
14
杂芳基、O
‑
C0‑3亚烷基
‑
C1‑
10
环烷基、O
‑
C0‑3亚烷基
‑
C2‑
14
杂环烷基、NH
‑
C1‑8烷基、N(C1‑8烷基)2、NH
‑
C0‑3亚烷基
‑
C6‑
14
芳基、NH
‑
C0‑3亚烷基
‑
C2‑
14
杂芳基、NH
‑
C0‑3亚烷基
‑
C1‑
10
环烷基、NH
‑
C0‑3亚烷基
‑
C2‑
14
杂环烷基、卤素、
‑
CN或C1‑6亚烷基
‑
胺；
[0024]R8表示H、OH、C1‑6烷基、C1‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代环烷基、C1‑6烷氧基、NH
‑
C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2或CN；
[0025]L1表示一个化学键、O、S或NR
11
；
[0026]L2表示一个化学键、
‑
C(O)
‑
或C1
‑3亚烷基；
[0027]R9表示氢、C1‑8烷基、羟基C1‑8烷基、二羟基C1‑8烷基、C1‑8烷基
‑
NH
‑
C1‑8烷基、C1‑8烷基
‑
N(C1‑8烷基)2、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR
11
R
12
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通式VII中的化合物或其药学上可接受的盐，式中，Q表示能够与亲核试剂形成共价键的部分，Q的优选结构如下所示：R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自以下基团：H、卤素、取代或未取代的C1‑4烷基、取代或未取代的C3‑4环烷基或氰基；是R1和R2各自独立地选自以下基团：氢、卤素、氰基、C1‑6烷氧基、羟基、C(O)NH2、C(O)NHC1‑6烷基、C(O)N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基磺酰基、S(O)2NH2、S(O)2NH1‑6烷基、NHC(O)NH2、NHC(O)NHC1‑6烷基、C1‑6烷基、NHC(O)OC1‑6烷基、C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、杂环基以及杂环基烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环；R3和R6各自独立地选自以下基团：H、OH、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
杂环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、NH
‑
C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2、CN以及卤素；R4选自以下基团：氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、芳基以及杂芳基；Z和Y各自独立地表示N或者CR3；W表示N或者CR6；n和m各自独立地表示0、1、2、3、4或者5；R
17
和R
18
各自独立地选自以下基团：卤素、支链或者直链C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC3‑6杂环基、
‑
OC3‑6环基、
‑
SC3‑6杂环基、
‑
SC3‑6环基、
‑
S(O)C1‑6烷基、
‑
S(O)2C1‑6烷基、
‑
S(O)2NHC1‑6烷基、
‑
S(O)2N(C1‑6烷基)2以及
‑
P(O)(C1‑6烷基)2；L3选自以下基团：
‑
(CH2)
q
C(O)
‑
、
‑
O(CH2)
q
C(O)
‑
、
‑
NR
19
(CH2)
q
NR
20
‑
、
‑
(CH2)
q
NR
20
‑
、
‑
O(CH2)
q
O
‑
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
19
‑
、
‑
O(CH2)
q
C(O)NR
19
‑
、
‑
S(CH2)
q
C(O)
‑
、
‑
S(CH2)
q
C(O)
‑
；
‑
O(CH2)
q
C
(O)NR
19
‑
、
‑
O(CH2)
q
CNR
19
‑
、
‑
S(CH2)
q
O
‑
、
‑
O(CH2)
q
S
‑
、
‑
S(CH2)
q
S
‑
、
‑
NR
19
(CH2)
q
C(O)N
20
‑
、
‑
NR
19
(CH2)
q
C
‑
、
–
NR
19
(CH2)
q
O
‑
、
‑
O(O)(CH2)
q
‑
、
‑
O(O)(CH2)
q
‑
、
‑
O(CH2)
q
S
‑
、
‑
(CH2)
t
CH＝CH(CH2)
r
‑
、
‑
O(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
‑
、
‑
O(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
O
‑
、
‑
O(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
O
‑
、
‑
S(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
S
‑
、
‑
O(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
S
‑
、
‑
S(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
O
‑
、
‑
C(CH2)
q
S(CH2)
r
‑
以及
‑
C(CH2)
q
O(CH2)
r
‑
；q和r各自独立地为1至6的整数；R
19
和R
20
各自独立地选自以下基团：氢、C1‑6烷基以及C3‑6环烷基。2.一种通式VIIA中的化合物或其药学上可接受的盐：式中，表示R1和R2独立地选自以下基团：氢、卤素、C0‑6亚烷基
‑
CN、C0‑6亚烷基
‑
R
19
R
20
、C1‑6烷氧基、羟基、C0‑6亚烷基
‑
C(O)NH2、C0‑6亚烷基
‑
C(O)NHC1‑6烷基、C0‑6亚烷基
‑
C(O)N(C1‑6烷基)2、C0‑6亚烷基
‑
S(O)2‑
C1‑6烷基、C0‑6亚烷基
‑
S(O)2NH2、C0‑6亚烷基
‑
S(O)2NHC1‑6烷基、C0‑6亚烷基
‑
S(O)2N(C1‑6烷基)2、C0‑6亚烷基
‑
NHC(O)NH2、C0‑6亚烷基
‑
NHC(O)NHC1‑6烷基、C0‑6亚烷基
‑
NR
19
C(O)N(C1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C0‑6亚烷基
‑
NHC(O)OC1‑6烷基、C0‑6亚烷基
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C0‑6亚烷基
‑
杂环基以及C0‑6亚烷基
‑
杂环基烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环；Z和Y各自独立地表示N或者CR3；W表示N或者CR6；W1表示N或者CR3；W2表示N或者CR4；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地表示N或CR
18
；R3、R4和R6各自独立地选自以下基团：H、OH、CN或卤素、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
杂烷基、C3‑
10
杂环烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、NH
‑
C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2、C3‑8环烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C2‑6杂环基、芳基和杂芳基；R
17
和R
18
各自独立地选自以下基团：卤素、CN、支链或者直链C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂
环基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
OC1‑6烷基、
‑
OC3‑6杂环基、
‑
OC3‑6环基、NH
‑
C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)2、
‑
SC3‑6杂环基、
‑
SC3‑6环基、
‑
S(O)C1‑6烷基、
‑
S(O)2C1‑6烷基、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHC1‑6烷基、
‑
S(O)2N(C1‑6烷基)2、
‑
P(O)(C1‑6烷基)2、C2‑6杂环基、C6‑
10
芳基和C1‑5杂芳基；L3选自以下基团：
‑
(CH2)
q
、
‑
(CH2)
q
C(O)
‑
、
‑
O(CH2)
q
C(O)
‑
、
‑
NR
19
(CH2)
q
NR
20
‑
、
‑
(CH2)
q
NR
20
‑
、
‑
O(CH2)
q
O
‑
、
‑
(CH2)
q
C(O)NR
19
‑
、
‑
(CH2)
q
C(S)NR
19
‑
、
‑
(CH2)
q
CHCF3NR
19
‑
、
‑
(CH2)
q
NR
19
C(O)
‑
、(CH2)
q
NR
19
CHCF3‑
、
‑
C(O)NR
19
(CH2)
q
‑
、
‑
CHCF3NR
19
(CH2)
q
‑
、
‑
C(S)NR
19
(CH2)
q
‑
、
‑
O(CH2)
q
C(O)NR
19
‑
、
‑
O(CH2)
q
C(S)NR
19
‑
、
‑
S(O)
v
(CH2)
q
C(O)
‑
、
‑
O(CH2)
q
C(O)NR
19
‑
、
‑
NR
19
C(O)(CH2)
q
C(O)NR
20
‑
、
‑
C(O)NR
19
(CH2)
q
C(O)NR
20
‑
、
‑
C(O)NR
19
(CH2)
q
NR
20
C(O)
‑
、
‑
NR
19
C(O)(CH2)
q
NR
20
C(O)
‑
、O(CH2)
q
CNR
19
‑
、
‑
S(O)
v
(CH2)
q
O
‑
、
‑
O(CH2)
q
S(O)
v
‑
、
‑
S(O)
v
(CH2)
q
‑
、
‑
(CH2)
q
S(O)
v
‑
、
‑
S(O)
v
(CH2)
q
S(O)
v
‑
、
‑
NR
19
(CH2)
q
C(O)NR
20
‑
、
‑
NR
19
(CH2)
q
‑
、
‑
NR
19
C(O)(CH2)
q
‑
、
–
NR
19
CHCF3(CH2)
q
‑
、
–
NR
19
(CH2)
q
O
‑
、
‑
(CH2)
r
OC(O)(CH2)
q
‑
、
‑
OC(O)(CH2)
q
‑
、
‑
OC(O)(CH2)
q
S(O)
v
‑
、
‑
(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
、
‑
NR
19
(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
‑
、NR
19
C(O)(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
q
CH＝CH(CH2)
r
C(O)NR
20
‑
、
‑
(CH2)
q
NR
19
C(O)NR
20
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
q
NR
19
C(S)NR
20
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
q
NR
19
S(O)2NR
20
(CH2)
r
‑
、
‑
(CH2)
q

【专利技术属性】
技术研发人员：王召印，李南欣，
申请(专利权)人：广东新契生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：