AZD9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术涉及晶型药物分子技术领域，具体提供了一种AZD9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法和应用，本发明专利技术所述一种AZD9291-2-吲哚甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.77

【技术实现步骤摘要】
AZD9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法


[0001]本专利技术涉及晶型药物分子
，特别涉及AZD9291晶型
，具体指AZD9291-2-吲哚甲酸盐及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]AZD9291(Osimertinib)，化学名：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：N-(2-{[2-(Dimethyla mino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide。CAS号：1421373-65-0，其结构式如下所示：
[0003][0004]肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。
[0005]阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的ADZ9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，ADZ9291可使这一挑战性的突变无效。ADZ9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。
[0006]专利CN103702990A公开了ADZ9291化合物结构。该专利中还公开了此化合物及其甲磺酸盐的多晶型，包括ADZ9291甲磺酸盐晶型A、ADZ9291甲磺酸盐晶型B。专利CN104961731A公开了ADZ9291磷酸盐；专利CN106432231A公开了ADZ9291药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；专利CN107915725A专利公开了其新的药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐。
[0007]原研公司采用AZD9291的甲磺酸盐用于临床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。并且甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题。因此，开发生物利用度高、毒性低且适合药用的其他盐十分必要。虽然现有文献已经公开了众多的AZD9291晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善。

技术实现思路

[0008]鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种AZD9291-2-吲哚甲酸盐，其稳定性好，溶解度高；相对于现有晶型，其优异的理化性质适合作为药物的活性成分。
[0009]本专利技术具体
技术实现思路
如下：
[0010]一方面，本专利技术提供一种AZD9291-2-吲哚甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.77
±
0.2
°
，8.55
±
0.2
°
，12.37
±
0.2
°
，15.32
±
0.2
°
，17.34
±
0.2
°
，18.62
±
0.2
°
，19.87
±
0.2
°
处有特征峰。
[0011]优选地，所述AZD9291-2-吲哚甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.77
±
0.2
°
，8.55
±
0.2
°
，9.25
±
0.2
°
，12.37
±
0.2
°
，15.32
±
0.2
°
，17.34
±
0.2
°
，18.62
±
0.2
°
，19.87
±
0.2
°
，20.79
±
0.2
°
，23.26
±
0.2
°
，23.97
±
0.2
°
，24.99
±
0.2
°
，26.06
±
0.2
°
，27.38
±
0.2
°
，29.17
±
0.2
°
，31.12
±
0.2
°
处有特征峰。
[0012]优选地，所述AZD9291-2-吲哚甲酸盐，使用Cu-Kα辐射，具有图1所示的X射线衍射谱图。
[0013]优选地，所述的AZD9291-2-吲哚甲酸盐，其差示扫描量热曲线(DSC)在202.85～230.33℃处有一个吸热峰，峰值为218.63℃。
[0014]另一方面，本专利技术提供一种上述2-吲哚甲酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0015]将AZD9291、2-吲哚甲酸溶解在甲醇和纯化水的混合溶液中，升温，静置，过滤，挥发，室温下结晶，过滤，真空干燥即得。
[0016]优选地，所述AZD9291与2-吲哚甲酸的摩尔投料比为1:1～2。
[0017]优选地，所述AZD9291的摩尔用量与甲醇的体积用量比为1：30～50，其中摩尔单位为mol，体积单位为L。
[0018]优选地，所述的AZD9291的摩尔用量与纯化水的体积用量比为1：2～10，其中摩尔单位为mol，体积单位为L。
[0019]优选地，所述升温温度为45～60℃。
[0020]优选地，所述静置时间为3～4h。
[0021]优选地，所述的真空干燥温度为30～40℃，干燥时间为4～8h。
[0022]AZD9291-2-吲哚甲酸盐晶体结构的确认
[0023]本专利技术X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
[0024]本专利技术X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PIXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4
°
，防散射狭缝为1
°
，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50
°
。
[0025]本专利技术中TGA/DSC热分析测试仪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种AZD9291-2-吲哚甲酸盐，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.77
±
0.2
°
，8.55
±
0.2
°
，12.37
±
0.2
°
，15.32
±
0.2
°
，17.34
±
0.2
°
，18.62
±
0.2
°
，19.87
±
0.2
°
处有特征峰。2.如权利要求1所述的AZD9291-2-吲哚甲酸盐，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.77
±
0.2
°
，8.55
±
0.2
°
，9.25
±
0.2
°
，12.37
±
0.2
°
，15.32
±
0.2
°
，17.34
±
0.2
°
，18.62
±
0.2
°
，19.87
±
0.2
°
，20.79
±
0.2
°
，23.26
±
0.2
°
，23.97
±
0.2
°
，24.99
±
0.2
°
，26.06

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，张朝花，翟立海，夏祥来，路来菊，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：