一种甲磺酸达比加群酯药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种甲磺酸达比加群酯药物制剂，该药物制剂具体包括甲磺酸达比加群酯包衣复合物和有机酸或甲磺酸达比加群酯复合物和含有有机酸包衣颗粒，其中复合物中包含甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料，胶类材料为黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶和角叉菜胶中的一种或几种。本发明专利技术制得的甲磺酸达比加群酯药物制剂同时具有较好的溶出度和稳定性，且制备方法简单，易操作，适合工业化大规模生产。适合工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸达比加群酯药物制剂


[0001]本专利技术涉及一种直接凝血酶抑制剂的药物制剂，具体的为甲磺酸达比加群酯药物制剂，以及该制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常疾病，调查显示，目前我国房颤患病率高达0.77％，且患病率呈现随年龄增长显著增高的趋势。随着我国人口老龄化问题的日益突出，房颤患病率将持续增长。心源性卒中(主要是缺血性脑卒中)是房颤最为严重的并发症，其致死和致残率均较高，因此预防卒中对房颤患者十分重要。预防卒中的基础是抗凝治疗，华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但其存在治疗窗窄、剂量个体差异大、干扰因素多、需频繁监测凝血指标(INR)等缺陷，因此临床上亟需疗效可靠、安全性优的新型口服抗凝药物。
[0003]达比加群酯是一种新型直接凝血酶抑制剂，作为口服抗凝药使用，具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司开发，于 2008年4月首次在英国上市。用于全膝关节或全髋关节置换术后静脉血栓形成的预防，口服为达比加群酯的主要给药途径，其经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
[0004]达比加群酯溶解性差，为了增加其溶解性，故以盐的形式开发成制剂在临床上使用(如甲磺酸盐)。甲磺酸达比加群酯化学名称为N
‑
[2
‑
[4
‑
[N
‑
(己氧羰基)脒基]苯氨基甲基]‑1‑ꢀ
甲基
‑
1H苯并咪唑
‑5‑
基羰基]‑
N
‑
(2
‑
吡啶基)
‑
β
‑
丙氨酸乙酯甲磺酸盐，结构式如下：
[0005][0006]甲磺酸达比加群酯分子结构中含两个弱碱性中心，pKa值4.0
±
0.1(苯并咪唑基团)和6.7
ꢀ±
0.1(氨基甲酸己酯基团)。甲磺酸达比加群酯的溶解性具有强烈的pH依耐性，在pH小于3时，其溶解性较好，在pH大于3的溶液中，其溶解度迅速降低，在中性及碱性条件下几乎不溶解。甲磺酸达比加群酯分子结构中有多个酯健或酰胺键，对水分和温度较为敏感，在酸性条件下其水解加快，故甲磺酸达比加群酯的稳定性差，现有技术中针对其稳定性和溶解性的研究很多，但仍存在诸多问题待解决。
[0007]专利CN101632668A公开了一种达比加群酯的口服药物组合物，其制备方法是在有机酸丸芯表面包隔离层和药物层，达到有机酸与活性药物的物理学分离。该工艺采用丸芯上药法，将活性药物悬浮液包覆于有机酸丸芯上。该方法需要多层包衣，制备方法复杂，同
时上药过程中会存在上药层不均匀，批间重现性差，原料药损失较大，成品收率低等问题。
[0008]专利CN108261409A公开了一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法，该专利中将有机酸晶体利用空心胶囊I隔离，然后与含药颗粒按比例混合均匀后填充至空心胶囊II中。该专利中含药颗粒与有机酸晶体是以独立个体填充于胶囊中，进入体内后可能会分离较远，影响药物的溶出。
[0009]现有技术为了提高甲磺酸达比加群酯的溶解速率，在制剂中加入了另一种有机酸为甲磺酸达比加群酯溶解提供低pH的酸性环境，且将甲磺酸达比加群酯和有机酸制备在同一颗粒或微丸上。但甲磺酸达比加群酯在酸性环境中不稳定，如果在酸性环境中遇到水分，其稳定性更差。因此，如何在保证甲磺酸达比加群酯具有良好的稳定性的前提下还能达到优异的溶出效果，是现有甲磺酸达比加群酯制剂需进一步改进的问题。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供一种甲磺酸达比加群酯药物制剂，旨在克服甲磺酸达比加群酯的溶出和稳定性。本专利技术制得的甲磺酸达比加群酯药物制剂同时具有较好的溶出度和稳定性，且制备方法简单，易操作，适合工业化大规模生产。该药物制剂具体包括甲磺酸达比加群酯包衣复合物和有机酸或甲磺酸达比加群酯复合物和含有有机酸包衣颗粒，其中复合物中包含甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料，胶类材料为黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶和角叉菜胶中的一种或几种。
[0011]甲磺酸达比加群酯的溶解性具有高度的pH依赖性，在酸性环境中溶解度大大提高，但甲磺酸达比加群酯在酸性溶液中不稳定，本专利技术针对甲磺酸达比加群酯这一特殊的性质，进行大量研究开发出一种既能保证甲磺酸达比加群酯稳定又能实现具有较好溶出效果的药物制剂。本专利技术将甲磺酸达比加群酯与水溶性稀释剂和胶类材料制成复合物，复合物可以显著提高甲磺酸达比加群酯的溶出，再加入少量的有机酸进一步提高甲磺酸达比加群酯的溶出，即可实现较好的溶出效果，同时为了保证甲磺酸达比加群酯的稳定，本专利技术采用包衣手段将甲磺酸达比加群酯复合物与有机酸隔离，避免有机酸与甲磺酸达比加群酯的接触。
[0012]具体的，本专利技术提供一种甲磺酸达比加群酯药物制剂，所述药物制剂包含：
[0013]a)甲磺酸达比加群酯包衣复合物，该复合物包含甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料，复合物表面包被隔离层；
[0014]b)有机酸；
[0015]其中，胶类材料为黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶和角叉菜胶中的一种或几种。
[0016]本专利技术还提供另一种甲磺酸达比加群酯药物制剂的技术方案，所述药物制剂包含：
[0017]a)甲磺酸达比加群酯复合物，该复合物包含甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料；
[0018]b)含有有机酸包衣颗粒；
[0019]其中，胶类材料为黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶和角叉菜胶中的一种或几种。
[0020]为了实现更好的溶出效果，本专利技术中甲磺酸达比加群酯包衣复合物或甲磺酸达比加群酯复合物的粒径d0.9为250
‑
800μm。
[0021]在一些实施例中，为了获得更好的溶出效果，甲磺酸达比加群酯复合物或甲磺酸达比加群酯包衣复合物中，胶类材料为黄原胶和瓜尔胶的组合。进一步的，所述黄原胶和瓜尔胶的质量用量比为1:0.5
‑
2。
[0022]上述水溶性稀释剂为蔗糖、乳糖、甘露醇和山梨醇中的一种或几种。
[0023]上述甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料的质量用量比为75
‑
150:50
‑
120:10
‑
40，其中甲磺酸达比加群酯用量以达比加群酯计。
[0024]在一些实施例中，甲磺酸达比加群酯包衣复合物或甲磺酸达比加群酯复合物还包含表面活性剂。所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、卵磷脂、吐温80和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或几种。
[0025]上述有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸。更进一步的，为了保证活性成分的稳定性，本专利技术可以加入少量的有机酸也能实现更好的溶出效果，其中，甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸达比加群酯药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含：a)甲磺酸达比加群酯包衣复合物，该复合物包含甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料，复合物表面包被隔离层；b)有机酸；其中，胶类材料为黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶和角叉菜胶中的一种或几种。2.一种甲磺酸达比加群酯药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含：a)甲磺酸达比加群酯复合物，该复合物包含甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料；b)含有有机酸包衣颗粒；其中，胶类材料为黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶和角叉菜胶中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述甲磺酸达比加群酯包衣复合物或甲磺酸达比加群酯复合物的粒径d0.9为250
‑
800μm。4.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述甲磺酸达比加群酯、水溶性稀释剂和胶类材料的质量用量比为75
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150:50
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120:10
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40，其中甲磺酸达比加群酯用量以达比加群酯计。5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述胶类材料为黄原胶和瓜尔胶的组合。6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述黄原胶和瓜尔胶的质量用量比为1:0.5
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2。7.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述水溶性稀释剂为蔗糖、乳糖、甘露醇和山梨醇中的一种或几种。8.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述甲磺酸达比加群酯包衣复合物或甲磺酸达比加群酯复合物还包含表面活性剂。9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、卵磷脂、吐温80和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄玉锋，杨文涛，彭小玲，吕海东，
申请(专利权)人：北京福元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：