去势治疗相关症状的治疗制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗去势治疗相关的症状的方法，包括向需要该治疗的患者施用有效量的式I化合物或其药学可接受盐：。。。

【技术实现步骤摘要】
去势治疗相关症状的治疗
[0001]本申请是申请日为2015年9月8日，申请号为201580048887.4，名称为“去势治疗相关症状的治疗”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及使用(S)
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(7
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氰基
‑4‑
吡啶
‑2‑
基甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
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环戊二烯并[b]吲哚
‑2‑
基)
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氨基甲酸异丙基酯或其药学可接受盐治疗去势治疗相关症状。
[0003]本专利技术为去势治疗相关症状治疗领域。去势治疗（ADT）或雄激素抑制疗法是一种常见的疗法，用以与其他聚焦于根除前列腺癌的治疗选项相结合来降低前列腺癌攻击性。ADT期间，雄激素或者雄性荷尔蒙的水平在身体中减少以阻止它们到达前列腺癌细胞。雄激素，例如睾酮和二氢睾酮（DHT），刺激前列腺癌细胞的生长。然而，已发现如果雄激素水平降低，前列腺癌可更加缓慢地生长或甚至萎缩。在美国，据估计约三分之一的前列腺癌患者在治疗其疾病期间将会在某点上接受ADT。
[0004]存在多种可用于降低雄激素水平的治疗选项，例如睾丸切除术或者手术阉割，促黄体生长激素释放激素（LHRH）类似物，例如亮丙瑞林（在美国冠以商标Lupron
®
, Eligard
®
出售），戈舍瑞林（在美国冠以商标Zoladex
®
出售），曲普瑞林（在美国冠以商标Trelstar
®r/>出售）和组氨瑞林（在美国冠以商标Vantas
®
出售）和LHRH拮抗剂，例如地加瑞克（在美国冠以商标Firmagon
®
出售）和阿比特龙（在美国冠以商标Zytiga
®
出售）。
[0005]大多数患有晚期前列腺癌的男人对ADT反应良好。ADT通常在基于临床分期（T3疾病）的前列腺癌扩散出前列腺囊时需要，该时期为使用了GnRH激动剂/拮抗剂或者化学阉割的转移性前列腺癌的第一线。
[0006]激素治疗存在潜在的副作用，其可对生活质量具有有害影响并增加病人的ADT治疗终止风险。例如，副作用可包括减少或无性欲，勃起功能障碍，男性性器官的收缩，热潮红，骨质疏松症，贫血，肌肉质量减少，肌肉力量下降，身体脂肪增加和体重上涨，这些都归因于荷尔蒙睾酮和雌激素水平的改变。目前，用于ADT相关副作用的治疗方法为本领域已知。参见US 2009/0143344（热潮红
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5HT2A或者D2R拮抗剂）；US 2007/0281977（热潮红
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毒蕈碱受体拮抗剂）；US 2008/0080143（骨质疏松症，骨折，BMD损失，热潮红，男性乳腺发育，脱发
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托瑞米芬）。然而，本领域仍然需要可降低ADT的某些副作用的替代疗法。事实上，直至最近，推荐尝试间歇去势（IAD）以通过在已响应ADT的患者中停止治疗和随后当证据显示疾病再次发生或者恶化时重新开始ADT来最小化医学阉割的副作用。然而，一组1749位患者随机进行连续ADT与IAD、平均随访时间为9.8年的试验证明连续ADT优于IAD。提高ADT副作用耐受能力的治疗可导致依从性的改善并给患者带来更好的结果。
[0007]已发现选择性雄激素受体调节剂（SARM）在雄激素组织中显示出不同的活性谱。特别地，该类药剂优选在合成代谢组织例如肌肉或者骨骼中显示出雄激素激动剂活性，但在其他雄激素组织例如前列腺或者精囊中仅显示部分激动剂或甚至拮抗剂活性。因此，使用雄激素受体（AR）调节剂可减轻前列腺癌患者的ADT症状。
[0008]图1阐明了实施例1化合物导致在睾丸切除8周并对任何雄激素刺激超级灵敏的大鼠中治疗8周之后未见显著的精囊重量增长。
[0009]图2阐明了实施例1化合物导致在睾丸切除8周的大鼠中治疗8周之后腰椎小梁骨
矿物质密度（LV
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TBMD）显著增加并显示出腰椎小梁骨矿物质含量（LV
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TBMC）和横截面面积（LV
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TA）的增加趋势。
[0010]图3阐明了庚酸睾酮（TE）（1 mg/Kg
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天）和多种剂量的实施例1化合物的结合显示出以mg计的精囊湿重（标准化至以克计的体重）降低的趋势，这由TE单独引起。
[0011]图4阐明了实施例1化合物与1 mg/Kg TE共同治疗SD大鼠导致药剂依赖性地降低了以毫克计的前列腺湿重（标准化至以克计的体重）。
[0012]图5阐明了TE（1 mg/Kg
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天）和多种剂量的实施例1化合物的结合显示出以毫克计的精囊湿重（标准化至以克计的体重）降低的趋势，这由TE单独引起。
[0013]图6阐明了实施例1化合物与1 mg/Kg TE共同治疗SD大鼠导致药剂依赖性地降低了以毫克计的前列腺湿重（标准化至以克计的体重）。
[0014]图7阐明了在向健康的人类志愿者施用实施例1化合物之后在腓肠肌束（小腿肌肉面积）处通过基于外围计算机断层摄影的成像测量得到小腿肌肉面积的增加。
[0015]图8阐明了在向健康的人类志愿者施用实施例1化合物之后通过DEXA测量得到全身瘦肉量的增加。使用Dunnett
’
s试验（p<0.05），5 mg剂量水平的男性（蓝色棒）的效果相比0 mg安慰剂剂量是统计学显著的。
[0016]图9阐明了当在任意时间点或者任意剂量的实施例1化合物下与安慰剂相比时，前列腺特异性抗原（SPA）水平自基线无显著改变。
[0017]图10阐明了在向生殖腺健康的人类志愿者施用实施例1化合物之后血清睾酮水平的降低。鉴于其相对更高的血清睾酮水平，治疗之后的降低在男性中更为显著。右边表格反映出在5 mg剂量Ph1a研究之后的暴露量评估。
[0018]图11阐明了在向生殖腺健康的人类志愿者施用实施例1化合物之后对于1型原骨胶原的N
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终端前肽（P1NP）（骨合成代谢的生物标记物）的阳性暴露量
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响应关系。
[0019]AR调节剂化合物(S)
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(7
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氰基
‑4‑
吡啶
‑2‑
基甲基
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1,2,3,4
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四氢
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环戊二烯并[b]吲哚
‑2‑
基)
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氨基甲酸异丙基酯，或者表示为氨基甲酸, N
‑
[(2S)
‑7‑
氰基,
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1,2,3,4
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四氢
‑4‑
(2
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吡啶基甲基)环戊二烯并[b]吲哚
‑2‑
基]‑
, 1
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甲基乙基酯，通过结构式I表示，已显示在健康志愿者中增加瘦肉量并降低脂肪量。此外，在12周之后在健本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物(S)
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(7
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氰基
‑4‑
吡啶
‑2‑
基甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑
环戊二烯并[b]吲哚
‑2‑
基)
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氨基甲酸异丙基酯或其药学可接受盐在制备用于在前列腺癌患者中治疗由去势治疗化学诱导的继发性性腺功能减退的药物中的用途。...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：