包含CRAC抑制剂和皮质类固醇的组合物及其使用方法技术

本公开涉及通过施用至少一种钙释放激活钙(CRAC)调节剂(例如CRAC抑制剂)和至少一种皮质类固醇治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症(例如银屑病、类风湿性关节炎或COPD)的方法。COPD)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含CRAC抑制剂和皮质类固醇的组合物及其使用方法
[0001]本申请要求2018年9月14日提交的印度专利申请201841034710的权益。


[0002]本公开涉及通过施用至少一种钙释放激活钙(CRAC)调节剂(例如CRAC抑制剂)和至少一种皮质类固醇治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症(例如银屑病、类风湿性关节炎或COPD)的方法。

技术介绍

[0003]自身免疫性、呼吸道和炎性疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘，分别是与免疫系统失调或过度活跃有关的慢性疾病，并且经常是进行性疾病。这些疾病的原因和驱动因素仍然不清楚。它们的特征在于先天和适应性免疫系统的多个炎症细胞之间复杂的细胞相互作用。因此，这些病症的病因学的异质性和复杂性使得寻找新的细胞靶标具有挑战性，因为尚不清楚在细胞浸润中谁是病理学的主要参与者而不是“无辜”的旁观者。因此，靶向激活多种免疫细胞所需的信号分子可能是成功战胜这些慢性免疫细胞介导的疾病的更可能途径。
[0004]类风湿关节炎(RA)是一种进行性全身性自身免疫性疾病，其特征在于多关节的慢性炎症以及相关的全身性症状，例如疲劳。这种炎症导致关节疼痛、僵硬和肿胀，由于骨骼和软骨的破坏而导致关节功能丧失，通常导致进行性残疾。RA患者也增加了可能出现其他全身性并发症，例如骨质疏松症、贫血和其他影响肺部和皮肤的并发症。
[0005]RA是最常见形式的自身免疫性疾病之一，在世界范围内影响超过2100万人。类风湿关节炎在世界范围内分布，估计患病率为1
‑
2％。患病率随年龄增加而增加，在55岁以上的女性中接近5％。在美国，每年的平均发病率约为每100,000之70。女性的风湿性关节炎的发病率和患病率比男性高两到三倍。尽管类风湿关节炎可能出现在任何年龄，但最常见的患者是在第三到第六个十年首次患病。RA已知会影响生活质量，不仅会导致身体问题，还会对生活质量产生重大负面影响。而且这种疾病还会影响平均预期寿命，将其平均缩短三至七年。10年后，每天不到50％的RA患者可以每天正常工作或发挥作用。也据报道，由于住院、医疗保健费用和生产力下降，RA导致国民经济承受沉重负担。RA是英国每年超过900万基层医疗医生就诊的原因，这代表了8.33亿英镑的生产损失。也据估计，2000年英国经济花费了55亿英镑。在美国，专家估计，RA对商业和工业造成的损失要比其他任何疾病都要多，每年有500,000例住院治疗，而关节炎的疾病经济负担(整体而言)估计为1,280亿美元。
[0006]有许多可用于治疗RA的治疗方法。一些解决RA的体征和症状，另一些旨在改变疾病的进程并积极影响RA的全身性作用，例如疲劳和贫血。
[0007]当前的治疗方法包括使用：
[0008]生物制剂：这些是基因工程药物，其靶向免疫系统中称为细胞因子的特定细胞表面标志物或信使物质，细胞产生这种物质是为了在炎症反应过程中调节其他细胞。生物制剂靶向的特定细胞因子的一个例子是肿瘤坏死因子α(TNFα)。
[0009]传统的缓解疾病的抗风湿药(DMARD)：这些是非特异性的免疫抑制药，旨在抵抗RA的症状和体征，并减慢进行性关节的破坏。这些治疗方法经常相互结合使用，或与生物制剂结合使用，以改善患者的反应。
[0010]糖皮质激素(皮质类固醇)：这些是与皮质醇有关的抗炎药，皮质醇是人体内自然产生的类固醇，其可以通过抵抗炎症起作用。但是，糖皮质激素的副作用(包括高血糖症、骨质疏松症、高血压、体重增加、白内障、睡眠问题、肌肉丢失和易感染)限制了它们的使用。
[0011]非甾体类抗炎药(NSAID)：这些药物可治疗RA的体征和症状，例如减轻疼痛、肿胀和炎症，但不会改变病程或减慢关节破坏的进程。
[0012]也有许多靶向免疫系统其他成分的RA治疗。这些包括靶向替代细胞因子(例如白介素6(IL
‑
6))的生物疗法，这些生物因子有助于减少关节和整个身体的炎症和RA进展。
[0013]哮喘是儿童中最常见的慢性疾病，还影响着数百万成年人。全球约有2.35亿人患有这种疾病。哮喘的病因尚未得到很好的了解，但是可以使用有效的药物来治疗哮喘，从而在很大程度上避免了哮喘可能带来的生命消失、残疾和死亡。不幸的是，对于许多哮喘患者，特别是穷人，有效的治疗费用太高或根本无法获得。
[0014]慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种高度流行的病症，并且是全世界发病率和死亡率的主要原因。随着疾病的进展，患有COPD的患者可能倾向于频繁发作，导致患者焦虑、健康状况恶化、肺功能下降和死亡率增加。这些呼吸功能恶化的事件导致医疗保健利用、住院和费用的增加。更糟糕的是，频繁发作会导致肺功能下降更快，从而缩短预期寿命。
[0015]根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)的建议，COPD的一线治疗方法是长效β激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂和吸入皮质类固醇。但是，这些药物减轻与疾病相关的症状和恶化，而不是针对其分子和细胞基础。因此，仍然需要进一步改善COPD疗法。
[0016]细胞内钙的调节是信号转入细胞中和细胞内的关键因素。细胞对生长因子、神经递质、激素和多种其他信号分子的反应是通过钙依赖性过程引发的。钙离子作为第二信使的重要性被许多不同的机制所强调，这些机制共同作用以维持钙稳态。细胞内游离钙离子浓度的变化代表了调节多种细胞应答的最广泛和最重要的信号事件。钙离子进入细胞的普遍途径是通过钙池操纵通道(SOC)，即许多细胞类型都将钙池操纵的钙离子输入作为其钙离子流入的主要途径。钙离子从钙池中释放后就参与了该机制，其中耗尽的钙池导致钙释放激活钙(CRAC)通道的激活。
[0017]CRAC通道是钙池操纵通道的一个子家族，可通过钙从细胞内钙池中释放，尤其是从内质网(ER)中释放出来而被激活。这些通道是调节广泛的细胞功能的关键因素，包括肌肉收缩、蛋白质和液体分泌以及对细胞生长和增殖的控制，因此在各种疾病(例如免疫疾病和过敏反应)中起着至关重要的作用。在几种生物物理上不同的钙池操纵电流中，特征最充分并且钙离子选择性最高的一种是CRAC电流。因此，CRAC通道介导从分泌到基因表达和细胞生长的基本功能，并形成激活建立适应性免疫反应的免疫细胞所必需的网络。最近，两种蛋白质，基质相互作用分子(STIM1)和CRAC调节剂1(CRACM1或Orai1)，已被确定为在具有相似生物物理指纹的异源表达系统中完全重构和扩增CRAC电流的基本成分。在哺乳动物中，这些蛋白质存在多个同源物：内质网中的STIM1和STIM2以及质膜中的CRACM1、CRACM2和CRACM3。
[0018]CRAC电流最初是在淋巴细胞和肥大细胞中发现的，同时已在各种细胞系中得到了
表征，例如S2果蝇、DT40 B细胞、肝细胞、树突状细胞、巨核细胞和Madin
‑
Darby犬肾细胞。在淋巴细胞和肥大细胞中，通过抗原或Fc受体的激活引发第二种信使肌醇(1,4,5)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(i)CRAC调节剂和(ii)皮质类固醇。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CRAC调节剂是CRAC抑制剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CRAC调节剂是(i)式(I)的化合物或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中环Hy代表环Hy任选地被R
″′
取代；R1和R2相同或不同，并且选自CH3、CH2F、CHF2、CF3、取代或未取代的C
(3
‑
5)
环烷基、CH2‑
OR
a
、CH2‑
NR
a
R
b
和COOH；环Ar表示：T、U、V和W相同或不同，并且独立地选自CR
a
和N；Z1、Z2和Z3相同或不同，并且选自CR
a
、CR
a
R
b
、O、S和
‑
NR
a
，条件是Z1、Z2和Z3中的至少一个表示O、S或
‑
NR
a
；L1和L2一起代表
–
NH
‑
C(＝X)
‑
、
–
NH
‑
S(＝O)
q
、
‑
C(＝X)NH
‑
、
–
NH
‑
CR
’
R
”‑
或
‑
S(＝O)
q
NH
‑
；A不存在或选自
–
(CR
’
R”)
‑
、O、S(＝O)
q
、C(＝X)和
‑
NR
a
；R'和R”的每次出现相同或不同，并且选自氢、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
a
、
‑
NR
a
R
b
、
–
C(＝X)
‑
R
a
、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烯基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
炔基以及取代或未取代的C
(3
‑
5)
环烷基，或R'和R”与它们所连接的共同原子一起可以连接形成饱和的3
‑
6元碳环；其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
a
和S的杂原子；R
”’
选自氢、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
a
、
‑
NR
a
R
b
、
–
C(＝X)
‑
R
a
、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烯基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
炔基以及取代或未取代的C
(3
‑
5)
环烷基；
X的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；Cy选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基；R
a
和R
b
的每次出现相同或不同，并且选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
c
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
c
、
–
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
Y
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NRR
d
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
NR
c
R
d
‑
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、任选取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基，或当R
a
和R
b
直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和3
‑
10元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
c
和S的杂原子；R
c
和R
d
的每次出现可以相同或不同，并且选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个R
c
和/或R
d
取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3
‑
10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；Y的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；和q的每次出现独立表示0、1或2；或者(ii)CM2489；CM4620；N
‑
(5
‑
(6
‑
氯
‑
2,2
‑
二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
基)吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酰胺；N
‑
[4
‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺(YM
‑
58483)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
{5
‑
[4
‑
甲基
‑1‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑
吡啶
‑3‑
基]
‑
吡嗪
‑2‑
yl}
‑
苯甲酰胺(RO2959)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
(1
‑
(4
‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺(GSK
‑
7975A)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
苯氧基苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺(GSK5503A)；N
‑
(2',5'
‑
二甲氧基[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑3‑
氟
‑4‑
吡啶甲酰胺(Synta 66)，或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述CRAC调节剂是式(IA)的化合物
或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中R1和R2均为环丙基，或R1和R2之一为CF3，另一个为环丙基；T是CF或N，并且U、V、W独立地是CH、CF或N；L1和L2一起代表
–
NH
‑
C(＝X)
‑
、
–
NH
‑
S(＝O)
q
‑
、
‑
C(＝X)NH
‑
或
‑
S(＝O)
q
NH
‑
或
–
NH
‑
CR
’
R
”‑
；A不存在或选自
–
(CR
’
R”)
‑
和
‑
NR
a
；R'和R”的每次出现相同或不同，并且独立地选自氢或取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基，或R'和R”可以结合形成取代或未取代的饱和或不饱和3
‑
6元环，其可任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
a
和S的杂原子；R
”’
选自氢或卤素；X的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；Cy选自R
a
的每次出现独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
c
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
c
、
‑
NR
c
R
d
、C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
Y
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NRR
d
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
NR
c
R
d
‑
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基；R
c
和R
d
的每次出现可以相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个R
c
和/或R
d
取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3
‑
10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；Y的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；以及q的每次出现独立表示0、1或2。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述CRAC调节剂是式(IB)的化合物
或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中R1和R2均为环丙基，或R1和R2之一为CF3，另一个为环丙基；R
”’
选自氢、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
a
、
‑
NR
a
R
b
、
–
C(＝X)
‑
R
a
、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烯基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
炔基以及取代或未取代的C
(3
‑
5)
环烷基；T、U、V和W相同或不同，并且独立地选自CR
a
和N；
‑
CH2‑
，
‑
CHMe
‑
，A不存在或选自Cy选自以下的双环：取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基；R
a
和R
b
的每次出现相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
c
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
c
、
‑
NR
c
R
d
、
–
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
Y
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NRR
d
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
NR
c
R
d
‑
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基，或当R
a
和R
b
直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和3
‑
10元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
c
和S的杂原子；R
c
和R
d
的每次出现可以相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个R
c
和/或R
d
取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3
‑
10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；X的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；Y的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；和q的每次出现独立表示0、1或2。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中R1和R2均为环丙基，或R1和R2之一为CF3，
另一个为环丙基。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中Hy是8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中环Ar选自9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中L1和L2一起代表
–
NH
‑
C(＝X)
‑
或
‑
C(＝X)
‑
NH
‑
。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中Cy选自11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中Cy选自12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述CRAC调制剂选自N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
甲基苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基
‑3‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺
2
‑
氯
‑
N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑5‑
(甲硫基)苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]烟酰胺盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]异烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑3‑
氟异烟酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
(4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)异烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
苯基乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑1‑
苯基环丙烷甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
吗啉代乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]苯磺酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
2甲基苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]异烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
邻甲苯基烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑2‑
氟苯甲酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺二盐酸N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]异烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑3‑
氟异烟酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}异烟酰胺
3,5
‑
二氯
‑
N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]异烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
N,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[3
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑5‑
(甲硫基)苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑5‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}吡啶
‑4‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
氟异烟酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)乙酰胺4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
[(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)甲基]苯胺1
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
(4
‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
基)脲1
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)脲1
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)脲4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯甲酰胺4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
(2,6
‑
二氟苯基)苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[4
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[4
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}烟酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}异烟酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑3‑
氟异烟酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}异烟酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑
N,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[4
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[4
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺1
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑3‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)脲N
‑
{4
‑
[5)
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]3
‑
氟苯基}
‑
2,6
‑
二氯苯甲酰胺4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
(2,3
‑
二氟苯基)
‑3‑
氟苯甲酰胺4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
(2,6
‑
二氟苯基)
‑3‑
氟苯甲酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}苯甲酰胺N
‑
(6
‑
(5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
氟苯甲酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}吡啶酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑3‑
甲基吡啶酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}烟酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
甲基烟酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}异烟酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑3‑
氟异烟酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}异烟酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺
N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[4
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺1
‑
{6
‑
[3
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑3‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)脲6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
(2,3
‑
二氟苯基)烟酰胺6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
(2,6
‑
二氟苯基)烟酰胺N
‑
{6
‑
[4
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{2
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]嘧啶
‑5‑
基}
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
(氟甲基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
(二氟甲基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]异烟酰胺N
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)
‑4‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯甲酰胺N
‑
{2
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]嘧啶
‑5‑
基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
3,5
‑
二氟苯基}
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑1‑
苯基环丁烷甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑4‑
甲基噁唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{2
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]嘧啶
‑5‑
基}
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟
‑
N
‑
(4
‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)苯甲酰胺和N
‑
{4
‑
[3
‑
环丙基
‑5‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺；N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑6‑
羧酰胺盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]喹啉
‑6‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]喹喔啉
‑6‑
羧酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]乙酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(1H
‑
吲哚
‑3‑
基)乙酰胺盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(喹啉
‑6‑
基)乙酰胺：盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(喹啉
‑6‑
基)乙酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基)乙酰胺盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑2‑
(喹啉
‑6‑
基)乙酰胺二盐酸N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]喹啉
‑6‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]喹喔啉
‑6‑
羧酰胺
2
‑
(1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]乙酰胺二盐酸N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑2‑
(喹啉
‑6‑
基)乙酰胺盐酸N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}喹啉
‑6‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}喹喔啉
‑6‑
羧酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}乙酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}乙酰胺2
‑
(2H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑2‑
基)
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}乙酰胺2
‑
(3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}乙酰胺(S)
‑2‑
(3H
‑
[1,2,3]三唑并[4,5
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}丙酰胺2
‑
(6
‑
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}乙酰胺N
‑
(4
‑
(5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)
‑2‑
(1,3
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
7(6H)
‑
基)乙酰胺盐酸N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)
‑2‑
(咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑2‑
基)乙酰胺盐酸N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(喹啉
‑6‑
基)乙酰胺盐酸N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(喹啉
‑6‑
基)丙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑6‑
羧酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟苯基}乙酰胺N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
甲酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}乙酰胺2
‑
(2H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑2‑
基)
‑
N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}乙酰胺盐酸N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
(喹啉
‑6‑
基)乙酰胺2
‑
(1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
{6
‑
[4
‑
氯
‑5‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}乙酰胺盐酸4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑3‑
氟
‑
N
‑
(喹啉
‑6‑
甲基)苯甲酰胺和1
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑3‑
(喹啉
‑6‑
基)脲，
及其药学上可接受的盐。13.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述CRAC调制剂选自CM2489；CM4620；N
‑
(5
‑
(6
‑
氯
‑
2,2
‑
二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
基)吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酰胺；N
‑
[4
‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺(YM
‑
58483)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
{5
‑
[4
‑
甲基
‑1‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑
吡啶
‑3‑
基]
‑
吡嗪
‑2‑
yl}
‑
苯甲酰胺(RO2959)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
(1
‑
(4
‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺(GSK
‑
7975A)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
苯氧基苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺(GSK5503A)；N
‑
(2',5'
‑
二甲氧基[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑3‑
氟
‑4‑
吡啶甲酰胺(Synta 66)；N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺；N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑3‑
氟异烟酰胺；及其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，所述CRAC调制剂选自N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺；N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑3‑
氟异烟酰胺；及其药学上可接受的盐。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇选自地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、氟替卡松、曲安西龙、布地奈德或可的松泼尼松龙、甲基泼尼松龙、萘甲酮、地氟烷、醋酸氯雷酮、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、氟西奈德、醋酸氟轻松、氯可托龙、醋丙甲泼尼龙、软脂酸地塞米松、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、双丙酸阿氯米松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、利美索龙、泼尼松龙法呢酯、环索奈德、丙酸去强的酮、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索、依碳酸氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、17
‑
戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠、丙酸丁酸氢化可的松及其药学上可接受的盐。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述皮质类固醇选自地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松，氟替卡松、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、曲安西龙、布地奈德、可的松和其药学上可接受的盐。17.根据权利要求15
‑
16中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇选自地塞米松、氟替卡松及其药学上可接受的盐。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述CRAC调节剂为N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺，并且所述皮质类固醇为地塞米松。19.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述CRAC调节剂为N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺，并且所述皮质类固醇为氟替
卡松。20.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述CRAC调节剂为N
‑
{6
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]吡啶
‑3‑
基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺，并且所述皮质类固醇为莫米松、糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中将治疗有效量的(i)CRAC调节剂和治疗有效量的(ii)皮质类固醇作为组合制剂同时施用。22.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中将治疗有效量的(i)CRAC调节剂和治疗有效量的(ii)皮质类固醇依次施用。23.根据权利要求22所述的方法，其中在治疗有效量的CRAC调节剂之前施用治疗有效量的皮质类固醇。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述CRAC调节剂每天两次至每三周一次施用，并且所述治疗有效量的所述皮质类固醇每天两次至每三周一次施用。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症选自哮喘，慢性阻塞性肺疾病，类风湿性关节炎，炎性肠病，肾小球肾炎，神经炎性疾病，多发性硬化症，葡萄膜炎，银屑病，关节炎，血管炎，皮炎，骨关节炎，炎性肌肉疾病，过敏性鼻炎，阴道炎，间质膀胱炎，硬皮病，骨质疏松，湿疹，同种异体移植或异种移植法(器官、骨髓、干细胞和其他细胞和组织)移植物排斥，移植物抗宿主病，红斑狼疮，炎性疾病，I型糖尿病，肺纤维化，皮肌炎，干燥综合征，甲状腺炎，重症肌无力，自身免疫性溶血性贫血，囊性纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，慢性复发性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，过敏性结膜炎、特应性皮炎及其组合。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症选自哮喘、类风湿性关节炎、银屑病和慢性阻塞性肺疾病。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中所述CRAC调节剂和所述皮质类固醇每种以约以下的量施用(i)0.01mg至约1000mg；(ii)0.01mg至约500mg；(iii)0.01mg至约250mg；或者(iv)0.01mg至约100mg。28.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中(a)所述CRAC调节剂以约以下的量施用(i)0.01mg至约1000mg；(ii)10mg至约500mg；(iii)50mg至约250mg；或者(iv)50mg至约100mg；并且(b)所述皮质类固醇以约0.01mg至约100mg的量施用。29.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的方法，其中(a)所述CRAC调节剂以约10mg至约500mg的量施用；和(b)所述皮质类固醇以约0.01mg至约100mg的量施用。
30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中所述CRAC调节剂和所述皮质类固醇以按重量计约1：100至约100：1的比率施用。31.一种药物组合物，其包含(i)CRAC调节剂，(ii)皮质类固醇，和(iii)任选地，药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述CRAC调节剂为(i)式(I)的化合物或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中环Hy代表环Hy任选地被R'"取代；R1和R2相同或不同，并且选自CH3、CH2F、CHF2、CF3、取代或未取代的C
(3
‑
5)
环烷基、CH2‑
OR
a
、CH2‑
NR
a
R
b
和COOH；环Ar表示：T、U、V和W相同或不同，并且独立地选自CR
a
和N；Z1、Z2和Z3相同或不同，并且选自CR
a
、CR
a
R
b
、O、S和
‑
NR
a
，条件是Z1、Z2和Z3中的至少一个表示O、S或
‑
NR
a
；L1和L2一起代表
–
NH
‑
C(＝X)
‑
、
–
NH
‑
S(＝O)
q
、
‑
C(＝X)NH
‑
、
–
NH
‑
CR
’
R
”‑
或
‑
S(＝O)
q
NH
‑
；A不存在或选自
–
(CR
’
R”)
‑
、O、S(＝O)
q
、C(＝X)和
‑
NR
a
；R'和R”的每次出现相同或不同，并且选自氢、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
a
、
‑
NR
a
R
b
、
–
C(＝X)
‑
R
a
、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烯基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
炔基以及取代或未取代的C
(3
‑
5)
环烷基，或R'和R”与它们所连接的共同原子一起可以连接形成饱和的3
‑
6元碳环；其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
a
和S的杂原子；R
”’
选自氢、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
a
、
‑
NR
a
R
b
、
–
C(＝X)
‑
R
a
、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烯基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
炔基以及取代或未取代
的C
(3
‑
5)
环烷基；X的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
Cy选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基；R
a
和R
b
的每次出现相同或不同，并且选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
c
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
c
、
–
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
Y
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NRR
d
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
NR
c
R
d
‑
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、任选取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基，或当R
a
和R
b
直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和3
‑
10元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
c
和S的杂原子；R
c
和R
d
的每次出现可以相同或不同，并且选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个R
c
和/或R
d
取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3
‑
10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；Y的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；和q的每次出现独立表示0、1或2；或者(ii)CM2489；CM4620；N
‑
(5
‑
(6
‑
氯
‑
2,2
‑
二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
‑5‑
基)吡嗪
‑2‑
基)
‑2‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酰胺；N
‑
[4
‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺(YM
‑
58483)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
{5
‑
[4
‑
甲基
‑1‑
(5
‑
甲基噻唑
‑2‑
基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑
吡啶
‑3‑
基]
‑
吡嗪
‑2‑
yl}
‑
苯甲酰胺(RO2959)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
(1
‑
(4
‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺(GSK
‑
7975A)；2,6
‑
二氟
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
苯氧基苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)苯甲酰胺(GSK5503A)；N
‑
(2',5'
‑
二甲氧基[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑3‑
氟
‑4‑
吡啶甲酰胺(Synta 66)；或其药学上可接受的盐。33.根据权利要求31
‑
32中任一项所述的药物组合物，其中所述CRAC调节剂是式(IA)的化合物
或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中R1和R2均为环丙基，或R1和R2之一为CF3，另一个为环丙基；T是CF或N，并且U、V、W独立地是CH、CF或N；L1和L2一起代表
–
NH
‑
C(＝X)
‑
、
–
NH
‑
S(＝O)
q
‑
、
‑
C(＝X)NH
‑
或
‑
S(＝O)
q
NH
‑
或
–
NH
‑
CR
’
R
”‑
；A不存在或选自
–
(CR
’
R”)
‑
和
‑
NR
a
；R'和R”的每次出现相同或不同，并且独立地选自氢或取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基，或R'和R”可以结合形成取代或未取代的饱和或不饱和3
‑
6元环，其可任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
a
和S的杂原子；R
”’
选自氢或卤素；X的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；Cy选自R
a
的每次出现独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
c
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
c
、
‑
NR
c
R
d
、C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
Y
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NRR
d
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
NR
c
R
d
‑
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基；R
c
和R
d
的每次出现可以相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个R
c
和/或R
d
取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3
‑
10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；Y的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；和q的每次出现独立表示0、1或2。
34.根据权利要求31
‑
33中任一项所述的药物组合物，其中所述CRAC调节剂是式(IB)的化合物或其互变异构体、N
‑
氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中R1和R2均为环丙基，或R1和R2之一为CF3，另一个为环丙基；R
”’
选自氢、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
a
、
‑
COOR
a
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
a
、
‑
NR
a
R
b
、
–
C(＝X)
‑
R
a
、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烷基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
烯基、取代或未取代的C
(1
‑
6)
炔基以及取代或未取代的C
(3
‑
5)
环烷基；T、U、V和W相同或不同，并且独立地选自CR
a
和N；
‑
CH2‑
，
‑
CHMe
‑
，A不存在或选自Cy选自以下的双环：取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基；R
a
和R
b
的每次出现相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、
‑
OR
c
、
‑
S(＝O)
q
‑
R
c
、
‑
NR
c
R
d
、
–
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
C(＝Y)
‑
R
c
、
‑
CR
c
R
d
‑
Y
‑
CR
c
R
d
‑
、
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NRR
d
‑
C(＝Y)
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
S(＝O)
q
‑
NR
c
R
d
‑
、
‑
NR
c
R
d
‑
NR
c
R
d
‑
、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基，或当R
a
和R
b
直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和3
‑
10元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NR
c
和S的杂原子；R
c
和R
d
的每次出现可以相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个R
c
和/或R
d
取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3
‑
10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；X的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；Y的每次出现独立地选自O、S和
‑
NR
a
；和
q的每次出现独立表示0、1或2。35.根据权利要求31
‑
34中任一项所述的药物组合物，其中所述CRAC调节剂选自N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
甲基苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基
‑3‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑5‑
(甲硫基)苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]烟酰胺盐酸N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]异烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑3‑
氟异烟酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
(4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基)异烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
苯基乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑1‑
苯基环丙烷甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]
‑2‑
吗啉代乙酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)苯基]苯磺酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
2甲基苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]异烟酰胺N
‑
[4
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑
3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧
酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
N
‑
邻甲苯基烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑2‑
氟苯甲酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺二盐酸N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]异烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑3‑
氟异烟酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}异烟酰胺3,5
‑
二氯
‑
N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]异烟酰胺N
‑
[6
‑
(3,5
‑
二环丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基]
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
N,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,4
‑
二甲基噻唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑5‑
甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
3,5
‑
二甲基异噁唑
‑4‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[3
‑
环丙基
‑5‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
甲基苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,3
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,6
‑
二氟苯甲酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑5‑
(甲硫基)苯甲酰胺2
‑
氯
‑
N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑5‑
(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}吡啶
‑4‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
氟异烟酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑4‑
甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑
2,4
‑
二甲基嘧啶
‑5‑
羧酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(吡啶
‑3‑
基)乙酰胺N
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)乙酰胺
4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]
‑
N
‑
[(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)甲基]苯胺1
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯基}
‑3‑
(4
‑
甲基
‑
1,2,3
‑
噻二唑
‑5‑
基)脲1
‑
{4
‑
[5
‑
环丙基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：瑞真药业公司，
类型：发明
国别省市：