一种芳环苄位碳氢键选择性氘代的方法技术

本发明专利技术公开一种芳环苄位碳氢键选择性氘代的方法。该方法利用金属铑催化剂，对芳环进行η6配位活化，使其能够选择性地在苄位与氘代试剂发生氢氘交换。本发明专利技术的方法无需添加强酸或者强碱，使用廉价易得的氘代试剂作为氘源，对于各类带有不同官能团的芳烃均有很好的普适性，并且能够应用于复杂药物分子的后期的选择性氘代，具有很高的应用价值。具有很高的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种芳环苄位碳氢键选择性氘代的方法


[0001]本专利技术涉及氢氘交换
，具体涉及一类由普通芳烃出发，苄位碳氢键选择性氘代的方法。

技术介绍

[0002]由于氘原子的动力学同位素效应，生物体内C
–
D键比C
–
H键更加稳定。在药物研发中，往目标分子特定位点，如芳基的苄位引入氘原子，能够显著改变其药代动力学特性(ADME)。此外，氘代化合物在反应机理研究中也有着广泛的应用。
[0003]目前，对于合成苄位碳氢键氘代的化合物主要有以下几类方法：
[0004](1)从商业可得的氘代原料出发，通过多步合成得到。该方法通常步骤繁琐，且总体产率不高。
[0005](2)从未被氘标记的原料出发，直接在苄位进行氢氘交换来合成，步骤简单直接。但目前利用该类方法实现苄位碳氢键的氘代的报道较少，且存在较大的局限。其中一种方法是利用强碱(如叔丁醇钾/DMSO)对底物分子的苄位进行攫氢，进而与氘代试剂进行氢氘交换(Hu,Y.；Liang,L.；Wei,W.；Sun,X.；Zhang,X.；Yan,M.Tetrahedron 2015,71,1425；Tie,L.；Shan,X.
‑
H.；Qu,J.
‑
P.；Kang,Y.
‑
B.Org.Chem.Front.2021,DOI:10.1039/d1qo00265a)。该方法底物官能团兼容性较差，仅适用于较为简单的分子。另外一类方法则是使用过渡金属催化剂，如Pd/C,Ru,Ni,Co,Rh,Ir等(Sajiki,H.；Aoki,F.；Esaki,H.；Maegawa,T.；Hirota,K.Org.Lett.2004,6,1485；Neubert,L.；Michalik,D.；Bahn,S.；Imm,S.Neumann,H.；Atzrodt,J.；Derdau,V.；Holla,W.；Beller,M.J.Am.Chem.Soc.2012,134,12239；Heys,J.R.J.Label Compd.Radiopharm 2010,53 716；Palmer,W.N.；Chirik,P.J.ACS Catal.2017,7,5674；Rhinehart,J.L.；Manbeck,K.A.；Buzak,S.K.；Lippa,G.M.；Brennessel,W.W.；Goldberg,K.I.；Jones,W.D.Organometallics 2012,31,1943；Smith,J.D.；Durrant,G.；Ess,D.H.；Gelfand,B.S.；Piers,W.E.Chem.Sci.,2020,11,10705)，对苄位碳氢键进行碳金属化后发生氘代。但是由于分子中其他碳氢键的影响，使用过渡金属催化的方式进行苄位氘代往往存在选择性的问题，例如芳环上sp2碳氢键也会被氘代。
[0006]综上所述，虽然芳环苄位碳氢键选择性氘代在有机化学和药物化学中具有重要意义，但现有方法存在底物适用性窄，氘代选择性差等问题，限制了它们在复杂分子后期选择性氘代中的应用。

技术实现思路

[0007]针对现有的底物适用性窄，氘代选择性差等不足之处，本专利技术提供一种在芳环苄位碳氢键选择性氘代的方法。该方法通过η6配位活化实现，具体机理如下所示：芳环和金属铑([Rh])发生η6配位后，其苄位C
–
H键酸性大大增强。这使得苄位C
–
H键相比其他位置的C
–
H键更加容易进行H/D交换，为苄位选择性氘代提供了基础。
[0008][0009]本专利技术的目的通过如下的技术方案来实现：
[0010]一种芳环苄位选择性氘代的方法，在氮气氛围中，将原料S1、金属铑催化剂([Rh])、银盐([Ag])混合均匀，然后加入氘代溶剂(solvent)，在80～140℃下搅拌使其反应完全，冷却至室温，浓缩，柱层析分离得到化合物S1‑
d，即苄位氘代产物，具体的反应式如下：
[0011][0012]其中，原料S1为芳烃或者芳烃衍生物；
[0013]所述的金属铑催化剂为五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体的衍生物；
[0014]所述银盐为带有弱配位抗衡银离子的银盐；
[0015]所述氘代溶剂为氘代甲醇或者氘代丙酮，且当氘代溶剂为氘代丙酮时，需加入磷酸盐作为无机碱(Base)；此时所述原料S1、金属铑催化剂、银盐、无机碱、氘代丙酮的比例为1：(5～10mol％)：(10～40mol％)：(10～100mol％)：(0.5～4mol/L)；
[0016]当氘代溶剂为氘代甲醇时，此时所述原料S1、金属铑催化剂、银盐、氘代溶剂的比例为1：(5～10mol％)：(10～40mol％)：(0.5～4mol/L)；
[0017]所述银盐和金属铑催化剂满足摩尔比为[Ag]/[Rh]＝2：1。
[0018]优选地，所述原料S1中R基团为氢原子，烷基，芳基或者杂原子，但不局限于这些基团。
[0019]优选地，所述的金属铑催化剂为五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体的衍生物，如下所示：
[0020][0021]其中催化剂10(cat.10)效果最好。
[0022]优选地，所述银盐为AgNTf2、AgOTf、AgSbF6、AgBF4、AgPF6中任意一种或若干种按任意配比的组合，其中AgNTf2效果最佳。
[0023]优选地，所述无机碱选自磷酸盐，如磷酸锂、磷酸钠、磷酸银中任意一种或若干种按任意配比的组合，其中磷酸锂最优。
[0024]优选地，反应中还加入带有弱配位抗衡银离子的无机盐作为添加剂。
[0025]优选地，添加剂为LiNTf2、NaNTf2、KNTf2、LiOTf、NaOTf、KOTf中的任意一种或若干种按任意配比的组合，其中NaNTf2效果最佳。
[0026]优选地，原料S1、金属铑催化剂、银盐、无机碱、氘代丙酮的比例为：1：2.5mol％：10mol％：10mol％：1mol/L。
[0027]优选地，原料S1、金属铑催化剂、银盐、氘代甲醇的比例为：1：2.5mol％：10mol％：1mol/L。
[0028]本专利技术的有益效果如下：
[0029](1)本专利技术用到的原料大多均为商业可得，操作处理方便，无需特别纯化处理。
[0030](2)本专利技术操作简便，仅仅需要将所有反应物混合加热即可一步高产率，高氘代率以及高选择性得到目标化合物。
[0031](3)本专利技术底物官能团兼容性广，能够应用于复杂生物活性分子以及药物分子的后期氘代反应。
具体实施方式
[0032]下面根据优选实施例详细描述本专利技术，本专利技术的目的和效果将变得更加明白，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0033]下面的实施示例中选取不同种类底物，且详细说明反应的具体操作、反应的具体条件，从不同结构范围更好的说明本专利技术。产物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芳环苄位选择性氘代的方法，其特征在于，在氮气氛围中，将原料S1、金属铑催化剂、银盐混合均匀，然后加入氘代溶剂，在80～140℃下搅拌使其反应完全，冷却至室温，浓缩，柱层析分离得到化合物S1‑
d，即苄位氘代产物，具体的反应式如下：其中，原料S1为芳烃或者芳烃衍生物；所述的金属铑催化剂为五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体的衍生物；所述银盐为带有弱配位抗衡银离子的银盐；所述氘代溶剂为氘代甲醇或者氘代丙酮，且当氘代溶剂为氘代丙酮时，需加入磷酸盐作为无机碱；此时所述原料S1、金属铑催化剂、银盐、无机碱、氘代丙酮的比例为1：(5～10mol％)：(10～40mol％)：(10～100mol％)：(0.5～4mol/L)；当氘代溶剂为氘代甲醇时，此时所述原料S1、金属铑催化剂、银盐、氘代溶剂的比例为1：(5～10mol％)：(10～40mol％)：(0.5～4mol/L)；所述银盐和金属铑催化剂满足摩尔比为[Ag]/[Rh]＝2：1。2.根据权利要求1所述的芳环苄位选择性氘代的方法，其特征在于，所述原料S1中R基团为氢原子、烷基、芳基或者杂原子。3.根据权利要求1所述的芳环苄位选择性...

【专利技术属性】
技术研发人员：石航，康麒凯，李运通，
申请(专利权)人：西湖大学，
类型：发明
国别省市：